神经内科脑洞之12：甲状腺相关性眼病
有一天，病房里来了这样一位56岁男病人，西安本地人，门诊诊断：“复视原因待查，高血压病，糖尿病”。最近我收了好几个复视病人，对复视很感兴趣，去看病人的时候，护士正在给他做入院评估，于是我先把病人的资料拿到办公室。
资料还没有看，我先冥想一会儿。
一个56岁的男病人，为什么会出现复视呢？一个复视的病人，可顺着肌肉→神经肌肉接头→核下神经→核→核上性进行分析，则从定位方面考虑，病因可以是：
肌肉疾病：眼外肌本身的病变如肌炎等；
神经-肌肉接头：重症肌无力等；
眼动神经（动眼、滑车、外展神经）：血管性（糖尿病）等；
眼动神经核及核上性：血管性（脑梗死）等；
定性方面，先奉上我钟爱的歌诀~
肿瘤、炎性、血管病；
外伤、代谢、和变性；
感染、遗传、中毒明。
其中有些定性（如肿瘤、血管病）需要借助辅助检查判断，但是有些方面就要在问病史的时候专门去问病人，如是否饮酒（好酒之人若出现Wernicke脑病可有眼外肌麻痹，此病人是西安人，中老年男性，说不定应酬挺多）、有无甲状腺疾病（会出现眼外肌症状）、有无头部外伤（滑车神经可单独受损）、有无面瘫（周围神经病中的MFS可有眼外肌麻痹）、有无肢体麻木无力（脑血管病、周围神经病），有无意识障碍、共济失调（Wernicke脑病），等等。发病的缓急对判断疾病的定性帮助很大，不过这个方面在采集病史时自然就会问到，此处不详述。
这时我拿出了患者给我的资料，是外院做的眼眶CT和头颅核磁共振，先看一看眼眶CT：
我去，左眼下直肌怎么比右眼粗这么多，这是啥情况？赶紧看看矢状位：
双眼矢状位
看来的确是左侧下直肌有问题。我又看了看头颅核磁共振，头颅MRI和MRA都还可以，不像是血管病引起来的。
我想起之前一个重症肌无力病人查出甲亢，当时内分泌科医生来会诊的时候，我问：甲亢可以出现这种眼睑下垂吗？她说：甲亢导致的眼病一般是眼睑挛缩，或者表现为眼外肌粗大。
眼外肌会粗大，这个病人不就是吗？病人入院时只带来了片子，其他的资料（包括影像学报告、病历）都没带，看来问病史的时候要好好问问甲状腺的问题。
于是我又去病房采集了病史：
男性患者，56岁，主因间断视物成双4月入院。
4月前无明显诱因逐渐出现间断视物成双，光线刺眼或晨起后症状明显，光线较暗或休息后症状好转，无晨轻暮重、上睑下垂，无眼痛、头痛，无肢体麻木无力等，但上述症状仍然逐渐加重，曾经至外院就诊，自诉甲功正常，具体诊断患者说不清，治疗效果不佳，故来我院就诊。
接着我给病人进行了查体：双眼睑无下垂，左眼上视不到位，双眼向前平视、向左、向右、向上、左上、右上等方向均有视物成双（虚像位于实像右上方），右侧眼球各方向活动自如，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，直接及间接对光反射均灵敏，余无明显阳性体征。
根据患者复视的虚像、实像位置关系，我复习了红玻璃试验：
查体符合左眼上直肌麻痹。
咦，左眼上直肌？可是眼眶CT提示是左眼下直肌有问题呀？我一时摸不着头脑。
这时，我的同事少宁提醒我：会不会是下直肌的病变导致眼球上视不到位？
对呀，没错！一般来说，我们在神经科遇到的眼肌麻痹，都是哪条眼肌麻痹，眼球就在哪个方向运动不到位，这种惯性思维套住了我。但是！如果左眼下直肌出现病变导致功能异常，比如它的长度固定、无法拉长，一样可以导致左眼上视不到位。
可是，如果是甲状腺相关眼病，为什么会这种情况呢？
第二天早上教授查房，一眼就看出患者的左侧眼球突出：
我再仔细一看，左眼真的有点突出！教授见多识广，这个体征我没有看出来，还是自己见的病人太少了，以后要加强眼力的锻炼，争取做到“一眼识别”。
这时病人又拿来了一些外院就诊资料，具体如下：甲功：仅甲状腺过氧化物酶抗体升高（125.2IU/ml），余甲功正常；眼科检查：左眼框压+，上转受限+，双眼上睑退缩+，伴复视，眼底未见异常；眼眶CT：1.右侧基底节区腔梗；2.左眼球前突，下直肌增粗，Grave's眼病不除外，请结合临床。这时再看看外院的门诊病历，原来之前诊断考虑过“甲状腺相关性眼病，限制性斜视”。
患者入院后复查了甲功十项（仅有甲状腺过氧化物酶抗体升高，结果为336.1U/ml（0-78）），完善甲状腺超声、海绵窦及眼眶MR平扫+增强等检查，排除了我们神经内科相关疾病，依然考虑为“甲状腺相关性眼病”可能性大，完善检查后尽快安排病人出了院，建议眼科、内分泌科进一步就诊。
回家我查了查甲状腺相关性眼病的资料，贴在这里，和大家共同学习，以下图片可能引起不适，非医者请慎入！！！
甲状腺相关性眼病
（thyriod-associated ophthamopathy, TAO）
1.概念
甲状腺相关性眼病（thyriod-associated ophthamopathy, TAO）是由多种自身免疫性甲状腺疾病引起的眼部损害。根据本病的病因和临床发现，甲状腺相关性眼病曾有多种命名，如Graves眼眶病、浸润性眼病、内分泌性突眼、恶性眼球突出、甲状腺眼病、Graves眼病等。而眼科学者为了强调本病与甲状腺功能的关系，又将甲亢伴有眼病的称为Graves眼病型，将甲状腺功能检测正常而仅有眼病的患者称为眼型Graves病。1991年，Wall和Weetman提出Graves眼病应称为甲状腺相关性眼病，因有较多研究表明，本病可发生于不同甲状腺功能状态的患者中，包括甲亢和亚临床甲亢（如Graves病）、甲减（如桥本甲状腺炎）及甲状腺功能正常者，后者在眼病随诊过程中可出现甲状腺功能的异常。
2.病因与发病机制
目前认为TAO是一种自身免疫性疾病，绝大多数TAO患者伴有明确的自身免疫性甲状腺疾病，引起TAO的特异性抗原目前仍未确定，但逐渐增加的证据表明在眶周的前脂肪细胞或成纤维细胞上游TSH受体（TSHR）的表达。某些甲状腺功能正常的TAO患者，常规检查血清中可无任何一种甲状腺自身抗体存在，但在随访过程中可出现与自身免疫相关的甲状腺疾病。
TAO有三种主要的病理变化：①眼球后间隙中脂肪组织和结缔组织水肿、浸润、体积增大；②眼外肌肌炎，表现为淋巴细胞浸润、肌纤维水肿、断裂、坏死、眼外肌体积增大；③球后组织体积和眼外肌体积增大使眼球向前移位，眼球突出。后者是缓冲球后压力增加的一种适应性变化，但其缓冲能力又受眼外肌和眼眶的限制。眼睑肌和眼外肌的增大及纤维化使眼肌自身活动存在障碍，引起眼睑挛缩和复视。眼睑挛缩和眼球突出共存，最终压迫视神经引起视神经病变。眼眶局部炎症及眶部引流障碍，引起球结膜水肿和眶周水肿。
3.临床表现
TAO的症状主要有：畏光、流泪、异物感、眼痛、复视、视物模糊、视力下降、失明等。TAO眼部体征在不同患者或同一患者的双眼可表现不一，大多双眼受累，也可单眼受累，主要体征如下：
①眼睑位置异常：是TAO最早出现的主要体征之一。
（1）上睑挛缩伴下落迟缓：当上睑缘在角膜缘处或上方为上睑挛缩。正常人向下看时，上睑随之下移，而TAO患者向下看时，退缩的上睑不能随眼球下转而下移/下落缓慢，因此眼向下看时睑裂也变大，原因是Müller肌和提上睑肌受累产生下落功能差。二者同时存在时，对TAO才有诊断意义。
（2）下睑挛缩：下睑缘在角膜下缘1-2mm时为下睑挛缩，其可反映眼球的突出程度。
（3）凝视：上眼睑病变或肿胀影响眼轮匝肌关闭眼睑的作用，故患者瞬目反射减少，呈凝视状态，这也是一种较为特别的体征，在甲状腺相关眼病患者也经常见到。
（4）亦有急性上睑退缩的病例，可能由于交感神经受刺激，或循环的儿茶酚胺增多加重其严重性所致。
②眼部软组织受累：TAO患者的眼部软组织遭受炎性细胞浸润时，其血管充血扩张、通透性增加、组织间液体增多；但主要是组织间隙糖胺聚糖类物质沉积明显增加，组织中吸收了大量水分。这两种因素加在一起，使眼险、结膜充血变红，眼脸、结膜、泪腺、眼眶软组织肿胀。
③角膜受累：是TAO的常见并发症，可分为浅层点状角膜炎、上角膜缘角膜结膜炎、暴露性角膜炎或角膜溃疡，其中最严重的是角膜溃疡伴继发感染。
④眼压升高：我国正常人眼压为10~21mnHg，眼压升高指眼压测值大于21mmHg。24%的TAO患者有眼压升高，大多数高于22mmhg但低于30mmhg。TAO发生眼压升高主要有两方面的因素：
（1）水肿增粗的眼外肌对眼球壁可产生直接压迫，而当发生限制性眼肌病变时，眼球在向眼肌运动受限的对侧转动时又可加重其对眼球壁的压迫。一些学者认为，若TAO患者眼球向下或向上凝视时眼压上升4mmhg即提示存在限制性眼肌病变。因此应注意观察不同注视野眼压的变化。
（2）眼肌及眼眶内结缔组织肥大、水肿，致使眶压增加。眶压增加到一定程度可导致上巩膜静脉压升高，使房水流出阻力增加而致眼压升高。TAO患者的眼压升高有其独特的临床特点，应与原发性青光眼相鉴别。临床上一般不必治疗，但需要密切观察，定期随访眼压的变化，以避免对视功能的损害。
大部分患者经过对TAO的积极治疗（如激素或放疗），眼压可下降。对于眶压升高、眼球高度突出、角膜暴露的高眼压患者，则应先行眶减压术。
⑤眼外肌病（我关注的重点来了！）：眼外肌的炎性浸润、肿胀、紧缩和瘢痕致眼球活动受限并引起复视，初期阶段为间歇性发作，病变持续进展时成为恒定性复视。其早期症状之一是不能持续长时间阅读，或阅读时视力疲劳和不舒服；另外，患者眼球快速运动有感觉视物模糊的倾向，当水平和垂直运动后再固视时出现暂时视物模糊，这可能是眼外肌的增大导致眼球快速运动和复位的能力减退或不协调。早期临床症状与垂直肌受累有关，早晨和下午眼眶肿胀明显时，患者使用垂直肌易出现症状，睡倒床上阅读需强迫使用垂直肌就发生复视，在病变早期复视出现在白天几个小时，患者能告诉复视出现的小时数。当眼病进展时，患者极度向周边看时有恒定复视，以后复视逐渐向中心飘逸，最后复视角进行性加大，出现持续复视。当病变严重进展时，患者第一感觉眼眶胀满感，后来发生眼球转动时疼痛，病变更严重时全天复视加重。也有一些患者眼外肌病明显，但限制性运动对称，中心区很少有复视，因为眼球运动没有离开轴位（中心位）。严重甲状腺眼外肌病除眼球前突、移位影响患者容貌外，影响更大的是复视，患者看任何一个物体都成双影，造成头疼、眼胀，生活、学习、工作极端困难。影响较次的是双眼集合功能下降，看近或阅读不能持久，持续阅读时患者感眼胀痛、头昏，类似青光眼的临床表现。其可表现为：（1）眼球突出及不全脱位；（2）眶尖拥挤综合征和压迫性视神经病变等。
TAO常有限制性眼外肌病变，又称甲状腺眼外肌病，眼外肌轻度受累者临床不易确定，CT或MRI检查可显示出眼外肌长大。垂直肌受累比水平肌更易受累。下直肌受累最常见，占60%，依次为内直肌50%，上直肌40%和外直肌29%。但眼外肌病变通常为双侧，多条眼外肌增大并不少见。在甲状腺病患者中外斜视不多见。如果出现外斜视，就要考虑是否存在重症肌无力、炎性肌肉变化或者其他肌瘤（如转移瘤或束性病变）。
4.影像学特点
CT和MRI对眼和眼眶疾病诊断上的作用是相辅相成，互相补充。两种方法均可以准确测量眼外肌的厚度、眼球突出度以及眶内精细解剖结构的变化。MRI成像在显示病变的位置、形态方面与CT相同。MRI能直接三断面成像，对眶内容、视神经及视交叉等软组织的分辨明显优于CT，且病变肌肉的信号根据病变不同时期，信号强度有所不同。但因为MRI对骨质及病灶钙化的显示还不尽如人意，对眼球及眼睑运动所致的伪影还未根本克服，至今MRI还不能根本取代CT。
①CT（轴位及冠状位）特点：显示肌腹呈纺锤状扩大，边界清楚，肌腱不增大。TAO临床可根据患者复视、眼球运动受限、眼球移位、眼眶CT扫描证明眼外肌增大者占93%。TAO眼眶CT扫描时不能只作轴位扫描，否则容易将单眼的下直肌增大误认为眶内肿瘤，作冠状扫描后方可得出正确诊断。
这是TAO患者与正常人的眼眶CT对比：
TAO眼外肌肥大CT影像学有如下特征：
①眼外肌肌腹肥大，肌腱不受累：
②眶内脂肪增多、体积增大、眼球前突：
③单独直肌肥大时，轴位影像酷似眶尖肿瘤：
④眶尖处肥大眼外肌压迫视神经，引起视神经病变，视神经增粗：
眼眶CT冠状位见眶尖处肥大眼外肌压迫视神经
⑤眶内壁向内移位，呈现“细腰瓶”样改变：
⑥眼上静脉扩张，眶脂肪内点、线状弧形密度增高影：
眼眶CT轴位见左眼上静脉增粗
⑦泪腺肿大：
②MRI特点：TAO的临床过程可分为两个阶段，不同阶段对药物治疗的回归不同，许多研究者发现，根据MRI的T2WI的信号强度可评价甲状腺相关眼病的活动度以及推测药物治疗的预后。当病程较短，病变处于活动期时，眼眶组织内淋巴组织浸润刺激成纤维细胞产生亲水性的糖胺聚糖（GAG）大量增加，GAG结合大量水引起组织水肿/体积增加，而增厚的眼外肌中的水含量增加，则引起T1/T2时间延长，T2WI肌肉信号强度增高。随着病程的延长，炎症减轻，组织中水分的减少，眼外肌和眼眶内组织的纤维化，T1WI、T2WI信号强度降低。病程的晚期，肥大的眼外肌和眼眶内组织的纤维化而到静止期时，肥大的肌肉T2WI信号强度不增高或降低。短反转时间反转恢复（STIR）序列能够选择性抑制脂肪高信号，消除后者对眼肌水肿的干扰，从而强化炎性区域，研究表明STIR信号与TAO活动性有关。有研究将MRI检查所见与临床资料结合得出结论：高信号强度比率和正常大小肌肉说明早期病变；高信号强度比率和肌肉肿大表明后期活动性病变；肌肉肥大伴低信号强度比率提示为晚期静止性病变。因此，MRI可以显示眼外肌纤维化的程度，并且与对照比较眼肌的STIR信号强度增高者对肾上腺皮质激素有明显反应。动态增强MRI提示，活动期病人中信号达峰时间明显增大下直肌的强化率、清除率和上直肌的清除率明显高于非活动期病人，与CAS临床活动性评分有良好的相关性，而慢性期和稳定期TAO病人的眼外肌强化较正常人明显下降，推测其原因为微循环受损及纤维结缔组织增生，造成滤过压减低。
5.诊断及鉴别诊断
①TAO的诊断标准：1995年 Rartly等综合了各种TAO的诊断标准的特点后，提出了较为全面的TAO诊断标准如下：
（1）眼睑挛缩：原位注视时，上睑缘在角巩膜缘或以上，并合并以下之一：a.甲状腺功能异常或调节异常；b.眼球突出（在正常上限，一般≥20mm）；c.视神经功能障碍（包括视力瞳孔反射、视野或色觉异常，无原因可解释）；d.眼外肌受累（限制性眼肌病变或影像学显示眼外肌肥大）。以上眼部体征可为单眼或双眼，在排除其他原因时可作出诊断；
（2）无眼睑挛缩：诊断TAO必须有甲状腺功能异常或调节异常，并合并有眼球突出或功能障碍，或眼外肌受累之一，并排除其他引起类似体征的原因。
②TAO的鉴别诊断：
（1）眼睑挛缩的鉴别诊断：主要有神经源性、肌源性或机械性原因疾病所致眼睑挛缩，有时需要与神经科、眼科及内科医生共同讨论以明确诊断。
上睑挛缩主要与神经源性疾病，如中脑疾病、脑积水、Parinaud综合征、第三脑室神经损伤或神经动脉瘤、 Marcus Gunn综合征；使用拟交感神经药物；先天性异常；上脸下垂手术或眼睑重建手术后异常等鉴别。
下脸挛缩主要与脑神经病变、老年性下眼睑皮肤松弛、外伤性损伤、炎症后病变、先天性异常、眶骨骨折修复后及特发性下眼险挛缩鉴别。
（2）眼球突出的鉴别诊断：主要与眼眶内和鼻窦的各种肿瘤、感染和非感染性炎症、血管异常、先天性或全身性疾病鉴别，这些疾病均有其自身的特点，可伴有眼球突出或眼肌肥大但无眼睑挛缩，根据病史和体征可鉴别。
（3）眼外肌肥大的鉴别：主要与颈动脉海绵窦瘘、眼眶肌炎和炎性假瘤、眼眶感染、眼肌本身病变、眶内肿瘤（淋巴瘤、白血病、转移癌、横纹肌肉瘤等）、 Wegener肉芽肿等鉴别。这些疾病可引起眼外肌肥大和眼球突出，但临床有原发病的症状、体征、病理、实验室检查指标和影像学特征，且无眼睑挛缩和迟落等TAO体征，应详细分析病史，仔细体检作出鉴别诊断。
6.治疗原则
大多数TAO患者（约60%）仅有轻微的、非进展性眼征，其中2/3常有自发性缓解趋势，可不必给予特殊处理，仅15%的TAO患者病情可进一步加剧，需给予必要的治疗。临床上目前一般根据TAO的严重度分级和临床活动性评分来判断TAO是否需要治疗，并选择治疗方法。
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看完了以上这么多，回过头想一想，明白了TAO的原理，就明白了为什么会称之为“限制性斜视”，这个名词实在是太贴切啦！
虽然TAO并不是我们神经内科的疾病，但是作为神经内科的专科医生，我们一定要注意识别该病、排除神经科问题，然后建议患者及时进一步眼科及内分泌科就诊。
推荐几篇文献，有助于眼部体征的鉴别：
1.杜军辉，王雨生. 2010. 重视眼球突出的鉴别诊断. 中国实用眼科杂志. 28(2):105-110
2.姚晓新，李瑞，张小妮. 2002. 突眼的CT诊断与鉴别诊断. 现代医用影像学. 11(2):63-65.
3.潘叶，孙丰源， 宋国祥. 2001. 眼肌肥大的诊断与鉴别诊断. 中国实用眼科杂志. 19(5):452-454.
4.金亚明，王育文，王鹏赟. 2005.眼外肌肥大的影像学诊断意义. 中国实用眼科杂志. 23(11):1238-1242.
参考书目及文献：
1.熊炜主编，《甲状腺相关性眼病：个体化综合诊断治疗》
2.李凤鸣、谢立信主编，《中华眼科学》
3.陈家伦主编，《临床内分泌学》
4.张守信著，《应用神经解剖学》
5.骆永恒，李亚军. 2015. 甲状腺相关眼病活动性的影像评估. 国际医学放射性杂志. 38(3):224-227.
