AI+数字化病理综述:Artificial intelligen

数字化病理及其定量算法想要解决的主要是传统人工病理中的人力紧缺、可重复性和个体评判的差异化问题

一、现代精准医学时代下的病理学科难题

• 1. 病理医生的紧缺
• 2. 生物标志物评估：肿瘤异质性（如何选择合适的肿瘤区域进行生物标志物评估）、视觉上的可解释性(肿瘤标志物的强度和分布类型所导致的病理图片差异如何被肉眼识别？)
• 3. 数字化病理既往所面临的难题：病理图片可视化、计算机硬件、数据存储、运算时间、算法
• 4. 分子数据的低差异性倒逼数字化病理进步以适应精准医学时代的节奏
• 5. 现阶段数字化病理进步的最大源泉在于人工智能算法的进步

二、传统数字化病理算法所涉及的方面包括：颜色标准化、空白过滤、去噪、或颜色增强、细胞or细胞核自动勾画、有丝分裂检测、目标检测

三、当前新兴的、已有的数字化病理分析平台

已商业化：

• 1. Aperio Digital Pathology：病理图片数字化扫描

• 2. Ventana Companion Algorithm image analysis software：罗氏IHC分析，用于检测乳腺癌ER, PgR, HER2, Ki67 and P53

• 3. HALO:IHC和免疫荧光检测

• 4. QuantCenter ：framework for 3DHISTECH image analysis

• 5. Cognition Master Professional Suite platform:scoring of Ki67, ER, PgR, CD3/4/8/15/20, TIL and vascular stenosis

• 6. TissueGnostics analysis software(Vienna, Austria) : 将图像分析用于乳腺癌biomarkers评估

• 7. Visiopharm (Hoersholm, Denmark) Virtual Dual Staining (VDS)： 利用细胞角蛋白染色自动识别肿瘤区域

开源平台

• 1. ImageJ（发表于1997，developed by the National Institute of Health）
• 2. CellProfiler(2006)： 利用有监督ML方法用于图像诊断和分类
• 3. QuPath(2017,122次引用)：无监督算法用于细胞检测和有监督分类用于肿瘤检测和高通量biomarker评估

70 Ahern TP, Beck AH, Rosner BA et al. Continuous measurement of breast tumour hormone receptor expression: a comparison of two computational pathology platforms. J Clin Pathol 2017; 70: 428–34.
71 Koopman T, Buikema HJ, Hollema H et al. Digital image analysis of Ki67 proliferation index in breast cancer using virtual dual staining on whole tissue sections: clinical validation and inter-platform agreement. Breast Cancer Res Treat 2018; 169: 33–42.
72 Paulik R, Micsik T, Kiszler G et al. An optimized image analysis algorithm for detecting nuclear signals in digital whole slides for histopathology. Cytometry A 2017; 91: 595–608.

四、深度学习用于数字化病理

• 乳腺癌

  • 1. CAMYLEON16 challenge：检测乳腺癌前哨淋巴结活检是否为癌；准确率很高，但限制其临床落地的是因为现有的免疫组化检测技术很成熟且方便
  • 2. 检测乳腺腺管评分
  • 3. 组织穿刺良恶性分辨
  • 4. 辨别正常组织、非典型增生、原位导管腺癌(DCIS)、浸润性癌(三位病理医生的一致性报告作为金标准)

• 预后

  • 1. 利用开源平台QuPath预测黑素瘤预后
  • 2. CNN联合Cox模型用于胶质瘤预后预测，精度可媲美神经病理医师的组织学分级；联合了基因组信息后精度进一步提升

• 预测分子表型

  • 1. 预测前列腺癌SPOP突变
  • 2. 预测肺腺癌KRAS, FAT1,TP53, SETBP1, EGFR and STK11突变
  • 3. 预测胃癌或结直肠癌微卫星不稳定性(同时使用了FFPE和冰冻切片)

五、AI+数字化病理的不足与展望

• 1. 可解释性
• 2. 模型泛化性能。需要从以下方面着手

1）训练集尽可能地大，涵盖范围广，能够最大程度地代表疾病的多面性
2）图像采集过程的标准化
3）分析前和分析过程的标准化：图像预处理、采用鲁棒性好的模型

• 3. 要能够通过相关规则的检测和验收
     如confor-mite Europeene in vitro diagnostic device regulation（CE-IVDR）；
• 4. AI+病理学有关路径图和常规流程框架：

Artificial intelligence in digital pathology: a roadmap to routine use in clinical practice;

US Food and Drug Administration. Proposed Regulatory
Framework for Modifications to Artificial Intelligence/
Machine Learning (AI/ML)-Based Software as a Medical
Device (SaMD) - Discussion Paper and Request for Feedback. 2019

• 5. 临床应用的实际限制
  • 数字扫描仪器、图片存储、分析和IT系统价格昂贵
  • 需要前瞻性临床试验的验证，准确率至少要达到病理医生的程度
• 6. 用于分子预测
  • 能否真正替代昂贵的分子检测费用(如测序)，用于肿瘤预后及疗效预测
  • AI提取的组织病理图片的特征是否真的与基因、基因通路及蛋白功能有真实联系？？
  • 应该整合多组学数据：病理、影像、分子