聊聊青蒿素 | 你需要知道的抗疟原理

2019-06-21  本文已影响0人  土豆_leah

聊聊青蒿素 | 你应该知道的抗疟原理

首先，对屠呦呦团队在抗疟疾研究上所做出的贡献表示敬意。

今天的笔记将记录我在6月17号再次看到屠呦呦团队大新闻后一系列搜索的结果。

疟疾：(

首先要介绍一下疟疾，以下是一个沉重的真实数据：

据世界卫生组织细节报道板块记载，

疟疾由疟原虫属寄生虫所致的一种急性发热疾病，是人类史上最古老的灾难，同样也是一种致死率极高的传染性疾病。目前发现共有5种寄生虫会导致人类疟疾，其中恶性疟原虫和间日疟原虫危害最大。

图片来源 wiki: 疟疾

患有严重疟疾的儿童常常出现以下一种或多种病症：严重贫血，与代谢性酸中毒相关的呼吸窘迫，或脑型疟。成人中，常见的病症为多脏器衰竭。而在疟疾流行地区，人们可能产生局部免疫力，导致出现无症状感染。

早在17世纪，耶稣会传教士在秘鲁发现金鸡纳树的树皮可以抵抗疟疾，其主要成分奎宁至今还有效。1897年英国军队外科医生罗纳德-罗斯找到了疟疾的传播媒介，是蚊子而不是空气环境导致的。但是，为什么至今仍有成千上万的人因为被一只蚊子叮咬而丧命？ 这是一个严肃的问题。TED链接请戳》

青蒿素

青蒿素不来源于青蒿。

就拿青蒿素来说，《本草纲目》把两种蒿属植物叫做青蒿：一种生长在低海拔的湿润沙地，现在统称青蒿（Artemisia carvifolia）——但它根本不含青蒿素；另一种生长在高海拔的旱地，《肘后备急方》叫它青蒿，用来治疗疟疾，现在统称黄花蒿（Artemisia annua），却正是青蒿素最主要的天然来源。

所以毫不奇怪屠呦呦拿到了《肘后备急方》，也用青蒿做了很久的抗疟研究，好长时间的功效却连胡椒都不如——但这已经很幸运了。

——弄不清的草药｜混乱博物馆

黄花蒿，一种具有独特挥发性气味一年生草本植物，含挥发油，并含青蒿素，属蒿属植物中气味最浓烈的种类之一。生境适应性强，广布于欧洲、亚洲的温带、寒温带及亚热带地区，常见于我国东部、南部省区生长在路旁、荒地、山坡、林缘等处。

图片来源：中国植物志；PPBC:251599 张宏伟 拍摄于：浙江清凉峰国家级自然保护区

古本草书记述的“草蒿”（神农本草经）及“青蒿”（除花色淡青、淡黄色者外）与“黄花蒿”（本草纲目）无异，中药习称“青蒿”，而植物学通称为“黄花蒿”A. annur Linn., 该种在不同生态环境中生长，其体态略有变异。

本种不同于植物学上称的“青蒿”A. carvifolia Buch.-Ham. ex Roxb.，二者药用功能虽然接近，但后者不含“青蒿素”，亦无抗疟作用。

——1991《中国植物志》第76(2)卷 062页

青蒿素为什么能够抗疟疾？

2015年，王继刚团队通过蛋白质组学分析鉴定获得124种疟原虫与青蒿素发生作用。通过对青蒿素基团的逐一改造，明确青蒿素中过氧桥结构是抗疟疾的关键。简单来说，疟原虫从环状体早期过渡到成熟滋养体阶段其体内的血红素达到高峰，其中的二价铁离子能够与过氧键发生反应，产生大量的自由基，烷基化寄生虫蛋白和血红素，血红素烷基化也可抑制血红素解毒过程，从而致死病原体。

图片来源 wiki: 青蒿素分子式及结构

是否会真的产生 [抗药性] 呢？

目前青蒿素耐药仍表现为寄生虫延迟清除，并无完全耐药表型的证据。(The first consideration is that current artemisinin resistance continues to manifest as delayed parasite clearance with no evidence of full resistance phenotypes.)

还是回到上述研究的结论，青蒿素是通过产生自由基作用于寄生虫的多个蛋白的，因此几乎不存在所有蛋白都突变成抗自由基烷基化的状态。所谓的抗药性或者治疗效果不好在于，青蒿素在血液中的半衰期很短，也就是说很快就会被代谢掉，如果寄生虫生长周期波动很大很有可能就处于早期（即血红蛋白降解有限），疟原虫能产生更强的应激反应（类似于[杀不死我的，都将使我强大]）增强了生长能力。因此当青蒿素短期暴露产生的效应消退时，疟原虫又卷土而来。目前来看，青蒿素耐药株（清除延迟表型）突变（被筛选）的特征在于延长了环状体期，缩短了滋养体期从而逃避青蒿素作用。而在此过程，这也是这篇新英格兰医学期刊上刊登的治疗指南所提及的：延长用药周期就能够解决疟原虫所谓的 [抗药性]。

image

通过修饰不同的基团，我们也能够药代动力学更优秀的青蒿素衍生物如青蒿琥珀酯、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物。原理知乎@魏俊年的回答讲的很清晰。开发替代青蒿素类药物，也是解决上述困境的方案之一。螺吲哚酮（spiroindolones）是化学品筛选工作中发现的强效抗疟药，但遗憾的是疟原虫阳离子ATP酶PfATP4（提出的靶点）的耐药突变在此类药物应用于患者之前就已经出现了。因此，将新药与现有抗疟药联合应用可降低耐药风险。这也是治疗方案修改的重点：从简单联合治疗改为新辅助配方药，对不同地区可以采用轮换药物及延长治疗时间高效治愈。e.g.双氢青蒿素哌喹在某一地区发生治疗失败，另一种联合治疗方案（如甲氟喹联用青蒿琥酯）可能被证明非常有效。

图片来源：新华社

现状与愿景

目前来看，短时间内不太有可能开发出在在效力、安全性和耐药风险方面都优于青蒿素类药物下一代抗疟药。现使用的大多数ACT价格低廉（例如加纳一个蒿甲醚-苯芴醇疗程的费用不到10美元）。而药物研发项目的高昂成本直接影响新药的价格，这将阻碍最有需要的患者获得药物。

这也是演讲中提到的重要原因之一 [经济账]。当然，在此再次肯定与强调的是，在研发应用了40年间，青蒿素类药物仍然是联合治疗时首选的抗疟药类别。来自于抗疟药品理事会数据显示，在赞比亚偏远农村的疟疾治疗中，即使用作单药治疗，青蒿琥酯栓剂仍将疟疾死亡率降低了96%。

而未来，正如世卫提出的战略：

希望能够快点，疟疾肆虐的国家不再单单阻止被蚊虫叮咬的过程来逃避疟原虫的肆虐，虽然两种控制病媒措施（即药浸蚊帐和室内滞留喷洒杀虫剂）在许多情况下行之有效，而是在患病早期，就能够获得高效、经济的治疗。

番外

还有一个亮点在于系统性红疮狼斑（SLE）的治疗上，已在中国临床上初步证实青蒿素具有抗细胞炎症等作用。SLE是一种常见且可能致命的自身免疫疾病，其特征在于自身抗体产生和I型IFN特征。

我们在早期的推送里提及到5月 CELL文献报道中，circRNA具有靶向治疗 SLE潜在价值。作者结合临床样本，与正常对照相比，从SLE患者分离的PBMC (外周血单核细胞群) 中p-PKR水平显着增加，而具有dsRNA的circRNA水平降低，并且检测到了RNase L的活化。同时，RNA-seq分析显示，与来自正常对照的那些相比，来自SLE患者的所有检查细胞类型中circRNA的数量（fig.6c）和表达水平（fig.6d）全局减少。那么，通过设计circRNA新型疫苗或者不同方式调节circRNA水平，就具有治疗自身免疫疾病潜在价值。

而在微生物组研究，张烜团队揭示肠道菌群/代谢干预对自身代谢疾病治疗的意义，并提出联合雷公藤多苷的中国治疗方案，同样值得关注。

最后以屠老的一句话结尾吧~

我不担任任何要职，说话可以更没有顾忌一些，根据实验室数据，我很乐观。

如果恰好你也对这个新闻标题感兴趣，或者想让更多的人知道屠呦呦，请点点[在看] 或者转发分享给更多的朋友们。向科学工作者致敬❤

参考资料

世界卫生组织-实况报道-疟疾
弄不清的草药｜混乱博物馆
什么！青蒿素居然不是来自青蒿？
中国植物志>> 第76(2)卷 >> 菊科 Compositae >> 蒿属 Artemisia >> 黄花蒿 Artemisia annua
如何看待屠呦呦团队再次重大发现，解决青蒿素抗药性，及青蒿素可用于治疗红斑狼疮的前景? - 魏俊年的回答 - 知乎
Jigang Wang, et al. A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”, N Engl J Med 2019; 380:2087-2089

上一篇 下一篇

猜你喜欢

热点阅读