第八章 肿瘤的内科学治疗
抗肿瘤药物的分类及作用机制（7类）并举例
1.烷化剂：此类药物具有活泼的烷化基团，在生理条件下能形成正碳离子的亲电子基团，以攻击生物大分子中富电子位点的物质，结果与各种亲核基团（生物学上有重要功能的磷酸基、氨基、巯基和咪唑基）形成共价键。烷化剂的细胞毒作用主要通过其直接与DNA分子内鸟嘌呤碱基上N7或腺嘌呤碱基上N3的分子形成交叉联结，或在DNA分子和蛋白质之间形成交联，导致细胞结构破坏而死亡。代表药物：环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法兰等
2.抗代谢类：通过干扰核酸代谢而影响DNA、RNA和蛋白质大分子的合成。代表药物：氨甲蝶呤（MTX）、巯基嘌呤（6-MP）、硫鸟嘌呤（6TG）、氟尿嘧啶（5-FU）
3.抗生素类：这类药物插入DNA双链邻近的碱基对，引起DNA双链的解离，干扰了DNA的转录和mRNA的生成。代表药物：更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、米吐蒽醌
4.微管蛋白抑制剂：该药物与肿瘤细胞核的微管蛋白结合，阻止微管的聚合和形成，令细胞有丝分裂停止于中期，干扰细胞的增殖。代表药物：长春花类植物的生物碱：长春碱（VLB）、长春新碱（VCR）、紫杉醇
5.拓扑异构酶抑制剂：这类药物主要有抑制拓扑异构酶I的作用，阻止DNA复制时双链解旋后的重新接合，造成DNA双链断裂。代表药物：喜树生物碱的开普拓、和美新
6.激素类：这类药物主要是受体拮抗剂，通过与相应的受体进行竞争性结合，抑制某些激素的合成，以此抑制某些激素依赖性肿瘤的生长。代表药物：三苯氧胺、氟他胺、法乐通
7.分子靶点类：这类药物特异性地作用于肿瘤发生、发展、增殖、扩散、转移相关的蛋白质小分子。代表药物：格列卫、美罗华、赫赛汀
简述蒽类药物的机理
蒽类药物插入DNA双链邻近的碱基对，引起DNA双链的解离，干扰了DNA的转录和mRNA的生成，促使肿瘤细胞凋亡
拓扑异构酶在肿瘤治疗中的意义
拓扑异构酶I抑制剂阻止DNA复制时的双链解旋后的重新接合，造成DNA双链断裂
拓扑异构酶II抑制剂有干扰DNA合成和复制的作用
铂类：
第一代：顺铂（PPD，肾小管损害、听神经损害）
第二代：卡铂（肾毒性和胃肠道反应均较轻、骨髓抑制）
第三代：草酸铂（外周感觉神经毒性，可逆）
铂类第三代药物使用的注意事项
1.禁止生理盐水稀释
2.禁止与碱性药物配伍输注
3.禁止冰水漱口和冷食
5-FU药理机制以及衍生物的药理机制，举例说明
5-FU在体内必须转化为相应的核苷酸才能发挥其抑制肿瘤的作用。主要产生两种活性物，一为氟脲三磷（FUTP），结合到肿瘤的RNA上干扰其功能；另一个是通过鸟苷激酶的作用生成氟去氧脲一磷（FdUMP），它抑制胸苷酸合成酶而阻止肿瘤细胞的DNA合成，是5-FU的主要抗肿瘤机制
抗肿瘤药物的毒性反应及举例
近期毒性：
1.骨髓抑制：氮芥、环磷酰胺、马利兰；化疗的最大障碍；结果：严重的骨髓抑制可导致感染、败血症和内脏出血；预防：加强全身支持治疗，环境净化、口腔清洁、良好的护理照顾；造血细胞集落刺激因子的合理使用；血小板输注和白细胞介素-11和血小板生成刺激因子可治疗化疗导致的血小板减少症
2.胃肠道反应：顺铂、氮芥；恶心、呕吐；预防：5-羟色胺3受体拮抗剂和神经激肽-1受体拮抗剂联合地塞米松的合理使用可防止和减轻各种不同程度的恶心呕吐的发生
3.肝功能损害：甲氨蝶呤（MTX）、6-巯基嘌呤（6-MP）、5-氟尿嘧啶（5-FU）……
4.肾功能损害：大剂量CTX、IFO➡️出血性膀胱炎，预防：同时使用巯乙磺酸钠
5.心脏毒性：阿霉素、柔红霉素；预防：避免与心前区放射治疗同时使用
6.肺毒性：博来霉素、白消安；慢性肺纤维化
7.神经毒性：VCR、PDD、草酸铂、紫杉醇；周围神经炎；预防：避免进冷饮和冷水洗手
8.变态反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇；寒战、发热、过敏性休克、水肿
9.其他：阿霉素类、紫杉醇：脱发、皮肤色素沉着
希罗达：手足综合症：表现为手、足掌疼痛、红斑、肿胀、渗液、脱屑、溃疡等
10.局部毒性：HN2、ADR、丝裂霉素：血栓性静脉炎
远期毒性
1.致癌：美法兰、甲基苄肼、HN2
2.不育
ADM心肌毒性机理主要有哪些？ 多柔比星（抗肿瘤广、强）
①抑制钠钾ATP酶活性及钾离子运输；
②抑制核酸代谢；
③自由基作用
蒽环类抗肿瘤抗生素（阿霉素类）在临床上引起的心肌病：
①急性心肌心包炎，用药后几天内发生；
②亚急性心脏毒性（3个月）；
③迟发性心肌病（大于5年）
Dose-limiting toxicity (剂量限制性毒性）
化学药物的剂量和疗效之间存在陡直的线性关系，即在一定范围内增加一倍的剂量可获得数倍的疗效。但化疗药物大多数因为严重的副作用而限制化疗药物的使用剂量。其中，某些主要的毒副作用成为限制纯续增大化疗药物剂量的主要原因，这些毒副作用即为化疗药物的剂量限制性毒性。
The drug’s dosage is proportionate to the efficacy. But drugs have so many side effects, which limite the dosage. Especially the main side effects was the primary cause of the limitation for increasing drug dosage, and these side effects are called dose-limitng toxicity.
减轻化疗药物的毒副作用
①改变给药途径；
②无菌病房的使用；
③成分输血；
④造血因子的使用；
⑤骨髓移植
抗肿瘤药物体内代谢的特点
1.吸收情况不一
2.组织分布的特性不够
3.代谢与排泄较快
细胞（增殖）周期
答案一：细胞经过生长和分裂而完成增殖的全过程称为细胞增殖周期，简称细胞周期
答案二：是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期和分裂期两个阶段。
刺激细胞增殖的因子种类
1.受放射性损伤后死亡的细胞能分泌刺激残存细胞分裂的因子，促使残存细胞分裂
2.由于细胞的死亡使残存细胞间的接触抑制现象消失，分裂加快
抗肿瘤药物对细胞增殖周期有不同影响，就细胞增殖周期而言，又分为哪两类细胞群？简述其意义？
①增殖细胞群：指增殖周期中的细胞，能不断按指数分裂增殖，这部分的胞在肿瘤全细胞群中的比率（GF）。增长迅速的肿瘤，GF大，对药物敏感。早期肿瘤GF大，晚期小
②非增殖细胞群：静止期细胞、无增殖力细胞、己分化细胞和死亡细胞等
增殖比率（GF）：出于活跃增殖期细胞占总体细胞的比率
倍增时间（DT）肿瘤体积增大一倍所需时间
标记指数（LI）：被含氚的胸腺嘧啶3H-TdR标记细胞核的S期细胞占全部细胞的比率
细胞周围非特异性药物（CCNSA）：可杀死休止期细胞和增殖期细胞
举例：烷化剂、顺铂、亚硝脲类
周期特异性药物（CCSA）：杀灭增殖细胞比静止期细胞更多，又可进一步分为时相特异性和时相非特异性
举例：MTX、5-FU、6MP
肿瘤化疗的基本原则
1. （确诊）接受化疗的患者必须经病理学或细胞学检查诊断为癌症
2.（医生）化疗一般应由经肿瘤内科训练合格的医生执行。
3. （了解）医生在全面了解患者的全身情况、主要脏器的功能和病变范围后制订合理的化疗方案
4.（用药）现阶段的化疗多采用联合用药方案，应尽量使用那些实践检验过的、疗效肯定的、国内外通用的“标准”联合化疗方案。
5.（告知）化疗前必须把治疗目的、疗效、费用估计、毒性和风险告诉患者或其家属并要求签署同意书
化疗的适应证/根据化疗目的分类：
①根治性化疗：对化疗敏感的实体瘤及血液系统肿瘤，如白血病、霍奇金淋巴瘤等
②辅助性化疗：术后或放后辅助化疗，除早期部分实体瘤外，多数病人术后或放疗后需要进行辅助化疗，以减少局部复发和远处转移
③新辅助化疗：对于局部晚期患者可采用新辅助化疗，为手术创造条件，术后根据病理类型．疾病分期，再行选择辅助化疗
④姑息性化疗：对不可或不宜手术及放疗的晚期病例，根据患者的一般情况，无化疗禁忌证者可化疗以减少痛苦，改善毛活质量，延长生存时间
⑤研究性化疗：指探索性的新药或新化疗方案的临床试验。
化疗的禁忌症
①绝对：疾病终未期、妊娠期、严重感染、昏迷及其他主要脏器功能严重衰竭者
②相对：年老体弱、对化疗不敏感的肿瘤、KPS评分不低于40分（PS大于2分）、哺乳期妇女、3月龄以下婴儿、主要脏器功能损伤、精神失常不易合作、感染发热出现并发症、营养障碍及重度贫血、有骨髓转移者、肿瘤未获得组织学或细胞学诊断者
根治性化疗的机理及临床应用
一定量的抗癌药物杀灭一定比率，而非固定数目的癌细胞，根治性化疗必须使用由作用机制不同、毒性反应各异而且单用有效的药物所组成的联合化疗方案多个疗程，方案中的每种药物尽量用至人体能耐受的最大剂量，间歇期尽量缩短以求完全杀灭体内所有的癌细胞。
目前不少癌症都有一些经实践证明疗效卓著的标准联合化疗方案。如治疗霍奇金淋巴瘤的MOPP和ABVD方案；治疗小细胞肺癌的PE和CAV方案等
何谓辅助化疗和新辅助化疗？有何临床价值？举例
1.辅助性化疗：指根治性手术后施行的化疗，它实质上是根治性治疗的一部分。由于许多肿瘤术前已存在超出手术范围外的微小转移灶；原发癌切除后残余肿瘤生长加速，对药物的敏感性增加；况且一般肿瘤体积越小，生长比率越高，对化疗越敏感；肿瘤开始治疗治疗越早，抗药细胞出现越少。目前，原发肿瘤大小大于或等于1cm的乳癌，手术后使用CAF方案；已发生区域淋巴结转移的结肠癌病人手术切除后用CF/5-FU或FOLFOX方案等
2.新辅助化疗：指手术或放疗前使用的化疗。有些局限性癌症单用手术或放疗难以完全根除，如果先用化疗两三个疗程可令肿瘤缩小、血液供应改善，有利于随后的手术和放疗的施行。同时也可观察到肿瘤对化疗的反应及早对可能存在的亚临床转移灶进行治疗。近年来的研究表明，新辅助化疗提高了某些头颈癌、非小细胞肺癌、骨肉癌的切除机会，减少了某些癌症致残手术的施行，改善了这些病人的生活质量
简述联合化疗（combination chemotherapy）方案组成的原则
1.构成方案的各药物，应是单独使用时证明对这种肿瘤有效的化疗药物（单用有效）
2.尽量选择作用机制和耐药机制不同、作用时相各异的药物组成联合化疗方案以便更好地发挥协同作用（机制不同）
3.尽可能选择毒性反应不同的药物联合，以避免重复毒副作用相加（毒性不同）
4.所设计的联合化疗方案应经严密的临床试验证明其有实用价值（证实有用）
化疗时，血象、肝肾功、心电图多久做一次？
①血象：一般1～2次/周，WBC和plt下降2～3次/周
②肝肾功：每周期化疗前后各一次
③心电图：根据情况复查
多药（向）抗药性：指癌细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构迥然不同、作用机制各异的其他抗癌药物的抗药性。
多学科综合治疗：指根据肿瘤的病理类型、侵犯部位和范围、临床分期，结合患者的全身状况，科学、合理、有计划地采用现有的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗手段，以期最大幅度地提高肿瘤患者的治愈率，改善患者的生活质量
个性化医疗/精准医疗：指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化等一门定制医疗模式
个性化治疗：所谓个性化治疗就是要根据病人的预期寿命、治疗耐受性、期望的生活质量和病人自己的愿望和肿瘤的异质性来设计具体的多学科综合治疗方案
肿瘤的治疗手段以及举例
现今的肿瘤治疗为多学科综合治疗，其中外科治疗、放射治疗、化学治疗是中瘤治疗的3大支柱手段。这些治疗手段可归纳为局部治疗和全身治疗两大类局部治疗包括手术、放疗、介入治疗，全身治疗包括化学（药物）治疗、生物治疗姑息及其他治疗、中医药治疗。
外科手术治疗又包括预防性手术、诊断性手术、探查性手术和治疗性手术，治疗性手术又包括治愈性手术、姑息性手术、减瘤性手术、复发或转移灶的外科切除、内分泌器官切除治疗激素依赖性肿瘤，如乳腺癌时乳腺的切除、肺癌的肺叶切除及淋巴结清扫等。
放射治疗根据其目的可分为根治性、辅助性和姑息性放疗，例如鼻咽癌的放射治疗为根治性治疗，辅助性放疗可分为术前放疗、术中放疗和术后放疗。
介入治疗主要包括经皮肿瘤消融林自然生理管腔扩张和内支架形术经皮穿刺引流术和放射性粒子植入术。例如支气管肺癌的经支气管动脉灌注化疗、原发性肝癌的经导管肝动脉化疗栓塞治疗。
肿疗化学治疗可分为根治性化疗\辅助化疗\新辅助化疗\姑息性化疗和研究性化疗。如对白血病的药物治疗。
Now, the multidisciplinary therapy is the most common treatment for cancer，which including internal medicine, surgery, radiation, biotherapy, psychotherapy and so on.
The surgical methods include diagnostic operation, curetive operation, palliative operation and so on
Methods of internal medicine include curetive chemotherapy, adjuvant chemotherapy, primary chemotherapy, palliative chemotherapy and investigative chemotherapy
肿瘤内科治疗新进展化疗形式有哪些？
一、放疗与化疗联合
1.先放疗后化疗：部分乳腺癌
2.先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌
3.放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤
4.交替进行：头颈部肿瘤
二、手术、放疗、化疗联合
1.术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤
2.术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（III期）、肺癌（IIIA期）、小细胞肺癌
3.术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，放疗使支气管通畅再手术，直肠癌等
4.术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤
