甲状腺癌分子遗传学研究进展

甲状腺癌的流行病学

甲状腺癌的组织病理

甲状腺癌的风险因素

甲状腺癌发生的分子基础

甲状腺癌的遗传学事件

是一个逐渐递进的过程

PTC

PTC

FTC

PIK3CA, RAS and PTEN mutations are
common in FTCs.

MTC

家族性以RET突变为主，散发RET多见

PDTC\ATC

PTEN、P53

BRAF 基因突变与甲状腺癌

BRAF基因位于染色体7q34 , 编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是RAF家族成员。其突变可持续激活MAPK/ERK 信号通路, 进而促进细胞增殖、侵袭及转移,抑制凋亡。

• BRAF 1型突变，不依赖于RAS，以单体形式传导信号
• BRAF 2型突变，不依赖于RAS，以功能二聚体形式传导信号
• BRAF 3型突变，依赖RAS并对依赖ERK反馈的RAS敏感

BRAF基因突变可能残余调节碘摄取（产生BRAF基因突变后碘摄取率下降）

RAS 基因突变与甲状腺癌

• RAS 基因突变可发生于良性结节和不同程度的甲状腺癌，不建议为直接推荐手术治疗的依据，应当结合患者的其他临床特征，如肿瘤大小、临床症状、超声和细胞学结果等
• 细胞学为亮相的甲状腺结节如果存在RAS突变，建议结合超声和病理，综合考虑治疗
• 细胞学为不确定或恶性的甲状腺结节如存在RAS突变，建议进行多基因检测

## RET 基因突变与甲状腺癌

根据甲状腺髓样癌（MTC）是否具有遗传性，分为散发性（75%-80%）和遗传性（20%-25%）。
几乎所有的遗传性MTC（HMTC）都伴有RET基因的胚系突变，约50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变。相关指南和专家共识建议所有MTC患者需进行RET基因筛查和遗传咨询。

基因重排与甲状腺癌

RET/PTC重排与甲状腺癌

• 持续激活RAS/MAPK信号通路并驱动甲状腺癌发生；

• 编码RET蛋白（一种RTK蛋白），15种重排类型，其中RET/PTC1（RET/CCDC6）和RET/PTC3RET/NCOA4）最常见，无放射史病例检出率约20%，有放射史病例中50%-80%

• CCDC6-RET多见于微小型或者经典型甲状腺乳头状癌中

• NCOA4-RET与肿瘤的侵袭性相关，多见于实体型或高细胞型的乳头状癌

• 临床特征
  典型的乳头状癌、发病年龄比较年轻、与辐射暴露相关、发病时临床分期较早
  与中央淋巴结转移、颈侧区淋巴结转移、甲状腺外侵犯、远处转移、复发相关

NTRK 融合基因与甲状腺癌

由于环境因素（例如电离辐射）引起的染色体重排会导致神经营养性酪氨酸激酶受体NTRK与其他配偶体融合,持续激活PI3K/AKT和MAPK/ERK等信号通路进而促进细胞增值，侵袭及转移，抑制细胞凋亡
在甲状腺癌肿融合形式主要为ETV6-NTRK3，该分子事件与放射线暴露密切相关

TERT启动子突变与甲状腺癌

• 常见突变：C228T和C250T，可增加TERT的转录
• TERT启动子区突变可协同BRAF突变，显著增加肿瘤侵袭性和死亡率
• 临床表现：癌灶较大；：疾病多为晚期，预后不佳；与碘难治相关，

PIK3CA突变、PTEN失活与甲状腺癌

TP53基因突变与甲状腺癌

22P缺失与甲状腺漏

Merlin loss enhances RAS-induced signaling via YAP/TEAD-dependent transactivation of mutantandwild-type RAS

EIF1AX突变与甲状腺癌

与NRAS基因突变共存的概率较高
，发生于11%的PDTC\ATC