浅析：NASH和NAFLD的代谢组学研究

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD))是一种脂肪在肝脏中积聚的疾病，影响全球约25％的成年人口，是世界上最常见的慢性肝病。NAFLD包括一系列疾病，从最简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis (NASH))、肝硬化（cirrhosis）到最严重的肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma）。随着疾病的进展，肝脏脂质积聚伴随着过度的炎症和氧化应激，最终可以检测纤维化（临床主要的风险预测因子）并用于NASH的疾病分期。

据估计，美国有60%至80%的肥胖人口患有脂肪肝。目前，NASH和NAFLD还没有得到美国联邦药物管理局（FDA）批准的有效治疗方法，因而肝脏活检是目前疾病诊断的“金标准”，而治疗该疾病的唯一方法是肝移植。诊断和治疗选择都受到严重的限制。

“通过人群队列的研究使我们能够将代谢的特征与临床前构建的模型进行比较，这有助于找出其相似之处，”。

“对于识别生物标记物，甚至是疾病的发病机制和产生的原因都有帮助。”

代谢组学可确定和评估NAFLD和NASH中的代谢物。代谢物在整个发展进程上一直被用作

1）一种评估健康的方法，

2)在整个20世纪作为帮助理解组织功能的工具，

3)在当今的临床环境中，代谢物如葡萄糖和胆固醇，可提供对个人当前健康状况的及时反馈。

代谢功能失调是NASH/NAFLD的核心，而包括脂质代谢、胆固醇代谢、炎症反应、氧化还原状态和线粒体功能的评估，都能够通过代谢物筛查实验来完成。

从一个生物样本中筛选出数千种代谢物，为探究疾病机理提供了一种更全面的方法。这一方法的重要性明显体现在Gilead公司应用代谢组学建立的动物模型实验中。使用乙酰辅酶A羧化酶抑制剂所取得的成功。

研究NASH的障碍

一系列不明确的风险因素与复杂的多分子途径，都与NASH的发展进展有关。这些风险因素包括外部输入，如饮食、生活方式和环境因素，以及其他诸如遗传因素、家族史和种族。所涉及的分子途径包括脂质代谢紊乱、氧化应激改变、微生物代谢改变和炎症。

其他障碍包括缺乏可靠的单从或联合操纵基因或饮食变量而产生的临床前模型。这些模型的转化度也是个问题。

Gilead 的NASH / NAFLD动物研究模型中代谢组学的应用

Gilead通过代谢组学为临床前研究在NASH研究中的应用提供了一个很好的例子。使用两种不同的小鼠模型，Gilead已经能够分别研究脂肪变性和纤维化，达到了解疾病的机制以及可能的候选治疗方法的目的。

在最近一次关于代谢组学的网络研讨会上，Gilead Sciences公司的研究科学家Jamie Bates博士说，“我们临床前的策略是评估这两种动物模型的机制，并通过代谢组学和转录学更好地理解作用机制。”

这次临床前研究的特点是将快餐饮食喂养的小鼠模型，用肝靶向的乙酰辅酶A羧化酶抑制剂(ACCi，是新生脂肪形成(DNL)过程中的一种必要的酶)治疗5至6个月。对照组是喂正常(瘦肉)饲料的年龄匹配的小鼠。

总体研究结果表明，抑制ACCi可导致肝脏的脂肪变性，同时改善细胞内线粒体功能，减轻氧化还原应激。结果表明，快餐饮食可引起肝脂肪变性，经ACCi治疗后部分治愈。此外，膜磷脂，包括磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)，在NASH组(NAFLD和NASH患者一致)均降低，在快餐饮食模型中PEs和PC都降低，经ACCi治疗后升高。

总结

代谢组学为我们提供了比较临床前模型试验和人类NASH模型的有价值的方法。虽然还需要进行更多的研究，但未来有一天代谢组学作为较侵入性检测更优的评估肝纤维化的方法，揭示出了将其纳入诊断工具的机会。