• 一、骨架分解
  • 1.Murcko Scaffold
  • 2.Generic Framework
• 二、侧链分离
  • 1.rdRGroupDecomposition
  • 2.ReplaceCore

一、骨架分解

1.Murcko Scaffold

Murcko骨架由Murcko等人设计并用药物的形状、结构分析。他们将药物分子拆解成四种单元：环系结构（ring system）、接头（linker）、骨架（scaffold）、侧链（side chain），其中scaffold又由ring system和linker组成；scaffold和side chain又组成了药物分子。这么分解可以提供以下几点好处：

1. Scaffold可以为药物的整体设计提供参考
2. Ring system和linker可以为药化提供合成单元
3. 可以通过形状的分析，评价分子库的类药程度

Rdkit中也提供了一些用于骨架和侧链分析的工具

• 获取Murcko骨架：GetScaffoldForMol()

>>> from rdkit import Chem
>>> from rdkit.Chem import Draw
>>> from rdkit.Chem.Scaffolds import MurckoScaffold
>>> m = Chem.MolFromSmiles('O=C(NCc1cc(OC)c(O)cc1)Cc1cocc1CC')
>>> core = MurckoScaffold.GetScaffoldForMol(m)
>>> m_core = [m, core]
>>> Draw.MolsToGridImage(m_core, subImgSize=(250, 250))

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• 直接获取smiles的murcko骨架，并输出smiles：MurckoScaffoldSmilesFromSmiles(smiles, mol, includeChirality)
• 同MurckoScaffoldSmiles()

>>> MurckoScaffold.MurckoScaffoldSmilesFromSmiles('O=C(NCc1cc(OC)c(O)cc1)Cc1cocc1CC')
'O=C(Cc1ccoc1)NCc1ccccc1'

2.Generic Framework

将分子以图的形式表示，对结构进行抽象，即所有的原子作为顶点，所有的键作为边，主要反映了原子间的连接属性。

• 产生generic骨架：MakeScaffoldGeneric()
  所有重原子都以碳来代替，所有的键都以单键代替

gen_mcore = map(MurckoScaffold.MakeScaffoldGeneric, m_core)
Draw.MolsToGridImage(list(gen_mcore), subImgSize=(250, 250))

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二、侧链分离

1.rdRGroupDecomposition

• 先读进来一组分子
• 定义一个母核，并指定侧链位置。
• 也可以不标注侧链的序号，系统会自动生成序号

>>> from rdkit.Chem import rdRGroupDecomposition as rdRGD
>>> suppl = Chem.SmilesMolSupplier('F:\\Anaconda3_2019_10\\Library\\share\\RDKit\\Docs\\Book\\data\\s1p_chembldoc89753.txt', delimiter=",", smilesColumn=9, nameColumn=10)
>>> ms = [x for x in suppl if x]
>>> core = Chem.MolFromSmarts('[*:1]c1nc([*:2])on1')
>>> core

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• 分离侧链：rdRGD.RGroupDecompose(cores, mols, asSmiles , ...)
  cores：母核
  mols：要拆解的分子
  asSmiles：返回smiles还是mol对象
• 变量unmatched用来存放没有匹配上母核的分子
• 变量res是一个字典的列表，每个字典对应一个分子匹配上的母核和的侧链。

>>> res, unmatched = rdRGD.RGroupDecompose([core], ms, asSmiles=True)
>>> print(len(res), len(unmatched))
>>> res[0]
40 0
{'Core': 'n1oc([*:2])nc1[*:1]',
 'R1': 'O=C(O)CCCC1NCCOc2c1cccc2[*:1]',
 'R2': 'CC(C)Oc1ccc([*:2])cc1Cl'}

• 查看结果

>>> Chem.Draw.MolsToGridImage([ms[0], Chem.MolFromSmiles(res[0]['R1']), Chem.MolFromSmiles(res[0]['R2'])], molsPerRow=3, subImgSize=(300, 300))

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• 还可以直接将res结果转换成dataframe

>>> import pandas as pd
>>> df = pd.DataFrame(res)
>>> df.head()
    Core    R1  R2
0   n1oc([*:2])nc1[*:1] O=C(O)CCCC1NCCOc2c1cccc2[*:1]   CC(C)Oc1ccc([*:2])cc1Cl
1   n1oc([*:2])nc1[*:1] O=C(O)CCC1NCCOc2c1cccc2[*:1]    CC(C)Oc1ccc([*:2])cc1Cl
2   n1oc([*:2])nc1[*:1] O=C(O)CCC1COc2ccc([*:1])cc2CN1  CC(C)Oc1ccc([*:2])cc1Cl
3   n1oc([*:2])nc1[*:1] O=C(O)CCCC1NCCOc2c1cccc2[*:1]   CC(C)Oc1ncc([*:2])cc1Cl
4   n1oc([*:2])nc1[*:1] O=C(O)CCCC1NCCOc2c1cccc2[*:1]   CC(C)Oc1ncc([*:2])cc1Cl

2.ReplaceCore

除了上述方法，还可以通过Chem.ReplaceCore分离侧链

• 先定义一个母核
• 查看分子是否包含母核：HasSubstructMatch(core)

core = Chem.MolFromSmiles('n1cnoc1')
ms[0].HasSubstructMatch(core)
True

• 去除母核，得到侧链：Chem.ReplaceCore()

rs = Chem.ReplaceCore(ms[0], core)
Chem.MolToSmiles(rs)
'[1*]c1cccc2c1OCCNC2CCCC(=O)O.[2*]c1ccc(OC(C)C)c(Cl)c1'

• 根据分子中原子序号对侧链进行编号

rs = Chem.ReplaceCore(ms[0], core, labelByIndex=True)
Chem.MolToSmiles(rs)
'[1*]c1cccc2c1OCCNC2CCCC(=O)O.[4*]c1ccc(OC(C)C)c(Cl)c1'

• 获取分离的侧链：Chem.GetMolFrags()

res = Chem.GetMolFrags(rs, asMols=True)
Chem.MolToSmiles(res[0])
'[4*]c1ccc(OC(C)C)c(Cl)c1'

• 更多关于侧链替换、删除操作，可以参考这篇文章

本文参考自rdkit官方文档。
代码及源文件在这里。