03 放疗青咖汇——小细胞肺癌放疗与免疫治疗总结

文献总览

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ES-SCLC一线免疫治疗

• IMpower133：Updated OS analysis of first-line atezo+carboplatin+etoposide in extensive-stage SCLC——Atezo联合化疗一线治疗广泛期SCLC
• 研究结论：
  • Atezo联合EC方案显著改善了ES-SCLC一线治疗的总生存，18个月的生存率提高超过50%
  • 探索性分析提示无论标志物状态，Atezo联合治疗均有获益
  • 结果进一步支持Atezo+EC作为未治ES-SCLC患者的新标准治疗

durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer（CASPIAN）：a randomised，controlled，open-label,phase 3 trial

• 研究设计：
  • 既往未接受过系统治疗的ES-SCLC患者
  • WHO PS 0或1
  • 可伴有无症状或经治疗后稳定的脑转移
  • 预计生存超过12周
  • 根据RECIST v1.1 可测量的病灶
• 研究结论
  • 一线durvalumab联合EP治疗ES-SCLC，OS有获益，中位生存为13.0 vs 10.3month
  • 所有有效性终点都观察到临床获益
    • 试验组 vs 对照组 12月PFS率分别为17.5% vs 4.7%
  • 未出现新的不良反应

a study of pembrolizumab in combination with etoposide/platinum（Cisplatin or Carboplatin） for participants with extensive stage small cell lung cancer（KEYNOTE-604）

• 研究结论：PFS有改善，但是OS改善未达到统计学意义

subgroup analysis of japanese patients in a phase III study of atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer（IMpower133）

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ES-SCLC≥2线免疫治疗

• 文献：pembrolizumab after two or more lines of prior therapy in patients with advanced SCLC：Results from the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 studies

  • 入组131例SCLC患者，83例纳入疗效分析；
  • 结论：
    • Pemb单抗在对二线及以上SCLC具有良好的抗肿瘤活性
    • 抗肿瘤反应是持久的，估计大多数患者的持续反应啥时间≥18month
    • 没有额外毒性

• results from a phase I study of MK-1308（anti-CTLA-4）plus pembrolizumab in previously treated advanced small cell lung cancer

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  • 结论：MK-1308+Pemb单抗具有良好的耐受性，具有令人鼓舞的抗肿瘤活性

• BIOLUMA：a phase II trial of Nivo in combination with lpi to evaluate efficacy and safety relapsed in lung cancer and to evaluate biomarkers predictive for response to immune checkpoint inhibition-preliminary results from the SCLC cohort——II期研究：评估NIvo和Ipi在肺癌二线治疗中的有效性和安全性，以鉴定科预测反应和或耐药性的潜在生物标志物

  • 结论： image.png
  • Nivo和Ipi的联合治疗具有显著的ORR，但伴有高毒性

ES-SCLC维持免疫治疗

文献：nivo plus Ipi，Nivo， or placebo as maintenance therapy in patients with extensive disease small cell lung cancer after first-line platinum-based chemotherapy：results from the double-blind，randomized phase III checkmate 451 study

+ 随访9个月，两组患者极限特征均衡
    + Nivo+Ipi与安慰剂相比未明显改善OS
    + Nivo与安慰剂相比也未改善OS
    + Nivo+Ipi vs安慰剂PFS风险比为0.72
    + Nivo vs 安慰剂PFS风险比为0.67

durvalumab in combination with olaparib in patients with relapsed SCLC：Results from a phase II study

+ 研究背景
    + 尽管存在很高的肿瘤突变负荷，但ICI在SCLC中的疗效有限
    + 我们假设PARP抑制剂可以增加ICI在SSCLC治疗中的疗效

+ 研究设计
    + 复发性SCLC的患者，Durvalumab 1500mg q4w+Olaparib 300mg bid
    + 通过分析治疗前和治疗中活检样本中CD8+T细胞水平来定义SCLC免疫表型：
        + desert （CD8+ T-cell prevalence low）
        + excluded（CD8+ T-cells in stroma immediately adjacent/within tumor）
        + inflamed（CD8+ T cells in direct contact with tumor）
    + 主要终点 ORR
+ 研究结果
    + 标本显示为炎症表型的肿瘤中均观察到肿瘤反应
    + 基线时没有炎症表型的5个肿瘤中，治疗期间未观察到TIL中T细胞浸润或PD-L1表达增加

SCLC分子分型

文献：molecular subtypes of small cell lung cancer：a synthesis of human and mouse model data

+ 根据SCLC发生发展的4个关键转录因子表达差异进行分型
    + SCLC-A  ASCL1
    + SCLC-N  NEUROD1
    + SCLC-P   POU2F3
    + SCLC-Y    YAP1

SCLC肿瘤免疫微环境

文献：the prognosstic role of circulating CD8+ T cell proliferation in patients with untreated extensive stage small cell lung cancer

+ SCLC患者外周血免疫力受损，外周CD8+T细胞的增殖潜力是PFS的重要预测因子

文献：immun cell infiltration may be a key determinant of long-term survival in small cell lung cancer

+ 研究结果
    + 绝大多数差异表达基因与免疫微环境内的免疫反应有关，而不是与肿瘤细胞有关
    + 大多数差异表达（93%）在LTS的患者中过表达
    + LTS患者免疫相关转录显著过表达
    + LTS患者CD3+、CD8+、和CD4+T细胞和表达PD-1的淋巴细胞的水平显著升高（p<0.01）
    + 尽管LTS患者的某些肿瘤区域也具有较高数量的抑制性免疫性细胞（单核细胞、调节性淋巴细胞和巨噬细胞），但这些细胞相对于CD3+T淋巴细胞的计数通常较低
+ 研究结论
    + SCLC患者的长期生存与肿瘤微环境中免疫细胞浸润有关
    + 机体的抗肿瘤免疫反应的表征可能为SCLC的个体化免疫治疗提供指导

文献：DNA damage response and repair pathway alteration and its association with tumor mutation burden and platinum-based chemotherapy in SCLC

• 研究背景
  • DNA损伤反应和修复（DDR）途径的损伤被称为铂敏感性的预测生物标志物
  • 人们发现DDR改变与TMB正相关，因此DDR改变被重新强调为免疫检查点抑制剂的预测生物标志
• 研究结果
  • SCLC中的DDR通路改变与高TMB呈正相关
  • 但它在预测铂类化疗方面的价值有限

文献：expression and clinical significance of PD-L1，B7-H3，B7-H4 and TILs in human small cell lung cancer（SCLC）

• 研究数据支持SCLC是一种相对冷免疫的肿瘤，并提示是存在重要的免疫调节机制
• B7-H3的表达是升高可能介导了SCLC中的免疫逃逸，代表了治疗机会

文献： surgical resection of SCLC： prognostic factors and the tumor microenvironment

• 研究结论：肿瘤细胞或TIL中高PD-L1表达与较短的生存期相关，而CD3，CD20和CD45的高表达与较好的生存期相关

文献： comparison of the prognostic value of systemic inflammation response markers in small cell lung canceer patients

• 研究方法：回顾性研究比较了451名SCLC患者的全身炎症指标（mGPS、CRP/ALB、AGR、PNI、ALI）与预后的关系
• 研究结果：全身炎症反应产生是SCLC患者总体生存的重要预测指标；CRP/ALB似乎是最理想的预后指标