A simple repeat polymorphism in the MITF-M promoter is a key regulator of white spotting in dogs

2014 年发表在 PLoS One 上，通讯作者为瑞典农业科学大学 Department of Animal Breeding and Genetics 的 Leif Andersson。

狗的白斑位点（S）和 MITF 基因在同一区域。S 位点四种等位基因能导致从 solid colour (S，也就是完全没有白斑) 到极端白斑 (sw) 的不同表型。研究者们对 sw 位点相关的四个突变进行了研究，发现它们任何一个都无法单独造成表型改变，至少不能导致极端的白斑表型。研究者提出，犬科的三个白斑等位基因并不是由三个独立的突变导致的，而是由不同的表型的组合导致的（different combinations of causal polymorphisms）。与 MITF-M 启动子有关的简单重复多态性（simple repeat polymorphism）在狗和狼中都表现出了极大的多样性，在狼和白斑狗之间存在普遍的等位基因共享的情况，但是在白斑狗和无白斑狗中不存在共享单倍型。

这个发现很令人意外，因为一般认为无白斑的等位基因才是野生型等位基因。而按照这个等位基因共享情况，白斑等位基因才是野生型等位基因。数据表明，这个简单重复多态性在狗的驯化过程、品种培育过程中受到了人工选择。研究者们还研究了 sw 位点相关的四个突变中的三个与启动子相关的突变，发现这个简单重复多态性会影响启动子活性。

三个导致白斑表型的等位基因的启动子活性都比无白斑等位基因的启动子活性要低。研究者们提出，这个简单重复多态性位点会影响转录因子在重复序列某一侧的结合协调性。

总的来说，遗传证据和功能证据都表明这个简单重复序列对于狗的白斑性状非常关键。

Figure 1. Overview of the different phenotypes included in the study. (A) Solid (S/S) Bull terrier, (B) white Bull terrier (sw/sw), (C) flash (S/sw) Bull terrier, (D) Irish spotting (si/si) in a Bernese Mountain Dog, (E) piebald (sp/sp) Beagle, (F) wolf. Drawings: Anders Sundström.

MITF 编码一个控制由神经嵴细胞发育而来的黑色素细胞发育和迁移的转录因子。它有 9 个启动子，能够在不同组织中表达出不同的产物。不同的产物都共有外显子 2~9 的序列，但是在 N 端由不同的一号外显子决定了不同的序列。哺乳动物中，这一基因保守。

研究中讨论的是在黑色素细胞中特异表达的 MITF-M isoform。