你会犯困吗？标记蛋白将揭开犯困原因？

SNIPP是存在于大脑突触的蛋白质，它能帮助我们科学地鉴定理解人类为什么需要睡眠。两年前，日本科学家发现了一只无法长时间保持清醒的老鼠。它体内存有一种名为Sik3的突变基因，因此睡眠时间也比平常增加了30%以上。虽然它醒来时精神明显比较振奋，但它会比同类更早进入睡眠。在检查了睡眠不足的老鼠和Sik3突变老鼠大脑化学成分后，筑波大学国际综合睡眠医学研究所的第二组研究人员在80种蛋白质中发现了这两种老鼠的差异，而正常老鼠没有这种差异。

睡眠对人类正常学习和健康至关重要，但科学家们仍不完全了解睡眠如何恢复大脑功能，也不清楚人类为什么会感到困倦。然而对突变小鼠的生物分子研究让一些线索逐渐浮出水面。图片：Camille Chew for Quanta Magazine

博科园-科学科普：科学家们认为，这一观察结果可能是帮助我们从分子层面理解人类为什么需要睡眠和为什么会感到困倦的关键。研究人员概括地描述了睡眠中大脑中发生的许多事情。例如神经元之间的连接发生了变化。在脑电图记录中，睡眠不足大脑产生的慢波比休息良好的大脑得波峰更高和波谷更低。尽管睡眠让我们每天有很大一部分时间无法工作，但它对人类生存不可或缺。

如果我们长时间没有得到休息，我们的生命很可能走向终点。睡眠究竟有什么作用，以及大脑如何记录清醒的时间，目前仍难以解答。据推测，睡眠需求的内部分类机制与睡眠恢复过程有一定联系。检测磷酸化为研究人类睡眠提供了一些线索。磷酸化通常会关闭或以其他方式调节蛋白质活性，在这种情况下，它可能会改变蛋白质功能。

1、睡眠不足，磷酸化

筑波大学睡眠研究员刘庆华和同事发现了一组被称为SNIPP的突触相关蛋白，它在大脑睡眠醒来的周期中同步获得和失去磷酸基团。SNIPPS的状态似乎与睡眠过程中恢复神经过程有关。 图片：International Institute for Integrative Sleep Medicine, University of Tsukuba

科学家们已经开始怀疑研究Sik3基因突变小鼠的磷酸化可能有一定成果。Sik3编码是一种添加磷酸盐基团的酶，而困倦的老鼠发生突变使这种酶过度活跃从而导致添磷酸盐基团增多。这篇论文的合著者，得克萨斯大学西南分校和筑波大学教授刘庆华说：这种困倦表明这些突变小鼠大脑中的磷酸化发生了某种错误或改变。实验把那些睡眠良好或处于不同睡眠状态的困倦老鼠和正常老鼠作比较。研究人员发现，在睡眠不足的老鼠和Sik3突变体的大脑中，一个类似的磷酸化酶亚群非常活跃。

然后科学家观察了所有的大脑磷酸化蛋白，虽然存在着大致相同的蛋白，但他们的标记看起来有所不同。困倦的老鼠和正常的老鼠之间存在明显差异，睡眠不足的老鼠和休息良好的老鼠也是如此。睡眠不足的老鼠含有更多磷酸化，睡眠中的老鼠比正常老鼠含有更多磷酸化蛋白，而其他老鼠含有磷酸化较少。在含有SIK3和睡眠不足的小鼠中，80种蛋白对照组更具磷酸化作用。研究人员对这些“睡眠需要的磷蛋白”或SNIPS进行了标记。

图片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine

在后续实验中发现，小鼠醒清醒时间越长，被磷酸化的蛋白质就越多。有趣的是将近80%的蛋白质（其中69种）都与突触有关。这暗示了突触调节和睡眠之间存有一定联系，睡眠研究所对此进行了大量讨论。一种被叫做突触内环境稳定假说的理论认为，清醒时通过学习和制造新的记忆可以形成突触联系，但是睡眠可以削弱或打断这些联系，巩固和加强重要记忆。一些研究表明，睡眠使突触在清醒过程中更为活跃。基娅拉·瑟雷利是麦迪逊威斯康辛大学和威斯康辛睡眠与意识研究所的教授，还是突触内环境稳定假说创始人之一，谈到这篇新论文时说：这是睡眠与突触活动相关的有力证据。

额外的磷酸化究竟会让大脑中有什么变化，为什么老鼠在清醒时磷酸化会增加，以及磷酸化如何改变每个SNIPP，目前还未可知。然而一个被称为突触蛋白-1的SNIP提供了一个有趣例子，进而改变了磷酸盐的作用。在突触中，“上游”神经元包含许多神经递质小泡，这些小泡在接收到信号时会冲向神经元膜，并将其内容物释放到突触间隙，而后信息将会被传递到另一个神经元中。

突触蛋白-1位于这些囊泡表面，当囊泡接近神经元膜时，突出蛋白就会被磷酸化。  哈佛医学院睡眠研究员和临床神经学家托马斯·斯卡梅尔建议：正在发生的这些变化可能与启动神经元有关。另一种解释认为觉醒耗尽了接近突触的神经递质；在那种情况下，磷酸化既调节新供应的到来，又在某种程度上标志着大脑有多活跃。然而值得注意的是，没有一种蛋白质能够单独为睡眠过程提供完整解释。

2、睡眠需求的分子解释

总体来说，这是一篇令人印象深刻的论文，研究人员的长期目标是寻找睡眠需要的分子解释。哈佛大学医学院神经学教授乔纳森·利普顿说：发现某些突触蛋白信号级联中的这些变化似乎与睡眠需求增加有关。大脑在分子和神经层面上的睡眠需求是什么？利普顿和斯卡梅尔都对把老鼠放在摇椅上让它保持清醒的方法表示担忧。使用睡眠小鼠进行无压力的比较应该有助于解决这个问题。

但是斯卡梅尔想知道，SNIPP是否会在睡眠不足小鼠中以更温和的方式出现，比如敲打笼子或者给它们一些玩物。如果像研究表明的那样，磷酸化确实对跟踪睡眠需求很重要，那么这可能只是部分原因。赫尔辛基大学的睡眠研究员Tarja Porkka-Heiskanen说：在睡眠不足的时候，蛋白质Homer-1根本就没有出现在SNIPPs中。如果Homer-1不能从磷酸化中获得线索，这可能意味着有几种不同的生化系统可以处理睡眠需求，可能是以互补的方式。

尽管如此，研究人员使用的方法并不一定能检测到每一种蛋白的磷酸化变化，所以Homer-1可能仍然存在一些差异。展望未来，研究人员计划更仔细地研究SNIPPs的所作所为。在80只老鼠中，已经有12只老鼠以某种方式改变了睡眠，这80张照片只是在识别大脑中记录睡眠和觉醒状态的参与者的候选名单，这些仍然需要未来的研究解决。

博科园-科学科普｜文：Veronique Greenwood/Quanta magazine/Quanta Newsletter

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