肺癌常用靶向药及其用药顺序
吴一龙教授：肺癌常用靶向药及用药顺序
目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式：
根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者；
根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗；
对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。
解读：上图中表明目前肺癌治疗的方案
一线治疗的四类方案：
1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）
2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药）
3. 非鳞癌患者：
PD-1（K药）联合化疗（培美曲塞、顺铂）
化疗（紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗）
4. 鳞癌：双药化疗
一线维持治疗的四类方案：
1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）
2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药）
3. 非鳞癌：贝伐珠单抗、pembrolizumab（K药）
4. 鳞癌：双药化疗
二线治疗的三类方案
1. 对于EGFR靶点突变，但一代TKI耐药后，有T790M突变的患者，可以选择三代TKI：AZD9291（泰瑞沙）
2. 对于ALK靶点突变，一代TKI耐药，又有脑转移，可选择ALK二代TKI：alectinib（艾乐替尼）
3. 双药化疗
4. 免疫疗法：T药、O药
5. 如果PD-1阳性，可使用K药
三线治疗的方案
1. 单药化疗
注：TKI，酪氨酸激酶抑制剂；AZD9291，奥希替尼；alectinib，2代ALK-TKI艾乐替尼；PD-L1，程序性死亡受体配体-1；pembrolizumab，程序性死亡受体-1（PD-1）单抗；Pem，培美曲塞；cis，顺铂；Tax，紫杉醇；carbo，卡铂；Bev，贝伐珠单抗nivolumab，PD-1单抗；atezolizumab，PD-L1单抗。
随着越来越多药物的出现，在携带突变肺癌患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出最佳方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。
目前已有多项研究头对头比较了EGFR-TKI一线治疗的疗效，其中，一代EGFR-TKI 吉非替尼（gefitinib）与我国原创药物埃克替尼（icotinib）在ICOGEN （非选择患者）研究中疗效相当；
吉非替尼与另一个一代药物厄洛替尼（erlotinib）在CTONG0901、WJOG5109L（非选择患者）研究中亦不相上下；
尽管在ARCHER1009 （非选择患者）研究中，二代的dacomitinib与厄洛替尼相比未出现显著差异，但在筛选人群入组的ARCHER1050研究中，dacomitinib展现出了生存优势；
而在LUX-LUBF7研究中，另一个二代EGFR-TKI药物阿法替尼亦优于吉非替尼。
此外，比较吉非替尼与三代EGFR-TKI药物奥希替尼（AZD9291）的FLAURA研究提示，三代的奥希替尼显著更优。
下图将比较结果进行了总结：
此外，随着研究的不断开展，新的知识也不断涌现。针对EGFR突变的不同类型，不同的EGFR-TKI的疗效也各不相同。
亚型众多的EGFR突变的治疗，可以向ALK突变的治疗学习，根据突变选择敏感的TKI，出现另一突变后，再据此选择另一个TKI，如此类推，具有目的性地用药，来实现治疗目的。
对现有药物的应用进行细化，结合现有资料，用药顺序和用药策略可总结如下：
对于EGFR突变亚型为DEL19及21 L858R的患者
一线治疗可选用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，dacomitinib的一线治疗地位需等待监管机构的审批上市；
对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；
三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。
对于罕见或双突变的患者
一线治疗可选用阿法替尼，其中20外显子插入FQEA的患者，一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼；
对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；
三线治疗方案为单药化疗±贝伐珠单抗。
对于脑转移患者
一线选择埃克替尼或厄洛替尼；
对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；
T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；
三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。
对于T790M 突变患者
一线选择奥希替尼；
二线采用双药化疗 ± 贝伐珠单抗；
三线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。
对于20外显子插入（除外A763-Y764插入FQEA）患者
一线选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；
或参与临床试验；
二线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。
EGFR-TKI显著改善了晚期肺癌的疗效，引领肺癌治疗进入精准治疗时代。然而，经过大约1年的无进展生存（PFS），EGFR-TKI发生继发耐药。
耐药机制有多种，个体化分子耐药病例也越来越多，如何让这些病例成为高级别的证据，是现行肺癌治疗所面临的挑战。
