向死而生！细胞为什么“自杀”？
正常的细胞（左）和凋亡的细胞（右）
在我们体内，每时每刻都有大量的细胞走向衰亡。像肠上皮细胞，几乎每天都会更新。很长时间以来，主流学术界都以为细胞死亡都是被动的过程，跟物理性伤害造成的组织坏死没什么两样。直到细胞死亡被发现。
细胞凋亡
细胞程序死亡（programmed cell death，PCD）也常常被称为细胞凋亡，是生物体发育过程中普遍存在的，是一个由基因决定的细胞主动的有序的死亡方式。具体指细胞遇到内、外环境因子刺激时，受基因调控启动的自杀保护措施，包括一些分子机制的诱导激活和基因编程，通过这种方式去除体内非必需细胞或即将发生特化的细胞。而细胞发生程序性死亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，凋亡的细胞散在于正常组织细胞中，无炎症反应，不遗留瘢痕。死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除，不影响其他细胞的正常功能。
凋亡细胞的特征
①染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；
②凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有膜封闭，没有内溶物释放，故不会引起炎症；
③凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质，但是在坏死细胞中ATP和蛋白质合成受阻或终止；
④核酸内切酶活化，导致染色质DNA在核小体连接部位断裂，形成约200bp整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状；
⑤凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。
细胞凋亡的形态学特征
1. 凋亡起始
该时期特征主要为：
①骨架杂乱，细胞间接触消失，细胞间粘附力下降；
②细胞质和核浓缩，显微镜下观察可发现细胞膜发泡，染色质凝集，沿着核膜形成新月形帽状结构；
③内质网腔膨胀，核糖体从内质网上脱落，伴随着这些变化凋亡小体逐渐形成。
2. 凋亡小体形成
随着细胞膜内折，染色质断裂成片断，染色质片断及线粒体等细胞器反折的细胞膜包围并逐渐分开，形成单个的凋亡小体。
凋亡小体的蛋白晶体结构，也称之为死亡之轮
3. 凋亡小体消失
凋亡小体被邻近的细胞或巨噬细胞识别吞食及消化。该过程一般较快，从凋亡开始到凋亡小体形成不过几分钟的时间，整个凋亡过程大约持续几个小时。
细胞凋亡与细胞坏死的区别
细胞凋亡为生理性细胞死亡， 膜反折包裹胞内物，形成凋亡小体被吞噬，没有炎症反应；细胞坏死为细胞病理性死亡，膜发生渗漏，胞内溶物释放到胞外，有炎症反应。
诱导细胞凋亡的因素
细胞凋亡的诱导阶段诱导细胞凋亡的因素有内源性的和外源性的因素。内源性的因素包括细胞凋亡诱发机制（如Ｆas配体、肿瘤坏死因子等）的激活和抑制机制（生长因子、激素、受体因子等增殖性因子）的失活。外源性的因素包括放射线、热休克等物理性因素，药物、毒物等化学性因素以及病毒、04细菌等生物学因素。近年来还发现活性氧以及一氧化氮在神经系统疾病、心血管疾病、免疫性疾病及老化等方面的作用都不同程度地与细胞凋亡有关。
近来研究表明，细胞凋亡发生的关键环节不在细胞核，而在细胞质。在凋亡细胞被诱导产生特征性形态改变和DNA降解之前，线粒体膜功能发生改变，内膜跨膜电位消失和线粒体内蛋白酶活化物的释放，激发各种凋亡相关的代谢变化。
细胞凋亡的分子机制
1. caspase家族与凋亡
caspase是近年发现的一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶，它们可特异地断开天冬氨酸残基后的肽键。切割的结果是使某些蛋白活化或失活，由此细胞凋亡。
2. 天然的caspase抑制剂
细胞凋亡失机体用来清除病毒、防止其进一步感染的一种机制，而病毒也发展出一种对抗机制──抑制caspase的活性，来逃避或阻止凋亡的发生。痘病毒蛋白CrmA和杆病毒蛋白p35就是这样的天然的caspase抑制剂。
3. Bcl2家族
Bcl2是一种原癌基因，是ced9在哺乳类中的同源物。Bcl2能延长细胞的寿命，但不促进细胞增殖，能抑制细胞凋亡。
4. p53与细胞凋亡
p53是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。p53基因在人类肿瘤有关基因的突变率最高，人类肿瘤的50％以上是由p53基因的缺失造成的。将p53基因重新导入已转化的细胞中，可能产生细胞凋亡或细胞生长阻遏两种结果。
细胞凋亡的过程
1. 凋亡信号转导
当细胞内外的凋亡诱导因素与被作用的细胞受体结合后，细胞产生复杂的生化反应，并形成与凋亡有关的第二信使： cAMP 、 Ca2+ 、神经酰胺等信号分子形成死亡信号。
2. 凋亡基因激活
调控的凋亡基因在接受死亡信号后，开始按预定程序启动，并合成执行凋亡所需的各种酶和相关物质。
3. 凋亡的执行（共同通路）
凋亡的主要执行者有两类酶：核酸内切酶（endogenous nuclease Dnase ）—彻底破坏细胞的生物命令系统； Caspases 3 —细胞的结构全面解体。
4. 凋亡细胞的清除
凋亡后细胞可以被邻近巨噬细胞分解。
细胞凋亡的生物学功能
1. 清除无用的或多余的细胞，人脑在发育过程中有95%的细胞死亡。
2. 除去不再起作用的细胞。如蝌蚪变态时的尾部细胞死亡；哺乳动物子宫内膜上皮细胞在月经期死亡。
3. 除去发育不正常的细胞。如脊椎动物视觉系统的发育，没有形成正确神经元连接的神经元被清除掉。
4. 除去一些有害细胞，胸腺细胞在离开胸腺之前被诱导死亡。
细胞凋亡的意义
细胞凋亡和细胞增殖都是生命的基本现象，是维持体内细胞数量动态平衡的基本措施。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命的细胞，保证了胚胎的正常发育；在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变的细胞，保证了机体的健康。
近年来大量的研究工作揭示细胞凋亡和细胞增殖与分化同样具有重要的意义。机体内的细胞随着生命过程的进行会不断的衰老、磨损、畸变、过剩，这些无用、衰老的细胞不仅是机体的负担，还可能变为有害细胞，对机体造成威胁，通过凋亡可以将它们清除。因而细胞凋亡是调节生物体正常发育和生命活动的一种不可缺少的机制，该调节一旦失败，可能导致机体疾病、畸形甚至死亡。
程序性细胞死亡在生物发育和维持正常生理活动过程中非常重要。在发育过程中，细胞不但要恰当地诞生，而且也要恰当地死亡。例如，人在胚胎阶段是有尾巴的，正因为组成尾巴的细胞恰当地死亡，才使我们在出生后没有尾巴。如果这些细胞没有恰当地死亡，就会出现长尾巴的新生儿。从胚胎、新生儿、婴儿、儿童到青少年，在这一系列人体发育成熟之前的阶段，总体来说细胞诞生得多，死亡得少，所以身体才能发育。
蛙的去尾（左）和人手指的形成（右）都需要细胞凋亡的参与
发育成熟后，人体内细胞的诞生和死亡处于一个动态平衡阶段，一个成年人体内每天都有上万亿细胞诞生，同时又有上万亿细胞“程序性死亡”。两者处于一种动态平衡中，使人体器官维持合适的细胞数量得以正常运作的，正是“程序性细胞死亡”机制。（又如蝌蚪尾的消失，骨髓和肠的细生物发育过程中及成体组织中正常的细胞凋亡有助于保证细胞只在需要它们的时候和需要它们活的地方存活。这对于多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用。）
如果调节细胞“自杀”的基因出了问题，该死亡的细胞没有死亡，反而继续分裂繁殖，便会导致有问题或恶性细胞不受控制地增长，比如癌症；如果基因错向不该死的细胞发出“自杀令”，不让之分裂繁殖，使不该死亡的淋巴细胞大批死亡，便破坏了人体的组织或免疫系统，比如艾滋病。
控制“程序性细胞死亡”的基因有两类：一类是抑制细胞死亡的；另一类是启动或促进细胞死亡的。两类基因相互作用控制细胞正常死亡。如果能发现所有的调控基因，分析其功能，研究出能发挥或抑制这些基因功能的药物，那么人类就能够敲响癌症和艾滋病的丧钟。当然，这个过程需经过一番艰苦努力，因为线虫只有959个细胞，而人体则有大约1000万亿个细胞。
