2020-08-30每周文献

标题：Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis
杂志：nature

概述

肿瘤可以通过淋巴和血液进行转移，但对于二者的转移效率，一直没有系统性的研究。来自西南医学中心的Sean J. Morrison教授团队针对这一问题进行了研究。
首先作者通过有限稀释法探究了淋巴、血液、皮下三种注释方式的成瘤效率，结果发现，无论实在免疫缺陷或一般的C57小鼠中，淋巴注射的成瘤效率都显著高于血液转移。另一方面，皮下结瘤后，对淋巴和血液进行流式分析，发现在淋巴中的癌细胞显著多余血浆。

有限稀释法探究肿瘤细胞生存率
癌细胞向淋巴、血液的转移数量

作者猜测这一结果可能是不同环境中癌细胞的氧化环境不同造成的。因此，作者比较了两种转移的ROS、GSH，GSSG水平，结果发现血液中癌细胞的氧化水平显著高于淋巴癌细胞。此外，血浆的氧化水平也高于淋巴，说明血液转移的癌细胞生存在一个氧化环境中。

c-j：血液、淋巴转移癌细胞及其环境的氧化状态
氧化水平常常和铁死亡联系起来，作者猜测，血液中的癌细胞容易发生铁死亡，因此，作者对其脂质过氧化物水平进行了比较，进一步用铁死亡诱导剂erastin处理、敲除GPX4。结果表明，在血液中，癌细胞对铁死亡较为敏感，而淋巴转移癌细胞对铁死亡则较不敏感。
两种转移癌细胞对铁死亡敏感性差异
为了进一步探究其机制，作者分离了两种转移癌细胞进行了代谢组学分析，主成分分析表明了二者之间的显著差异，且在富集排名靠前的5个通路中，3个与脂质代谢相关。在57个被检测的脂质中，油酸（oleic acid）是差异最大的。因此，作者对癌细胞进行了油酸的预处理，经过预处理后，血液转移的癌细胞对铁死亡的抗性显著上升。作者又对几个和铁死亡相关的基因进行了转录水平的比较，发现Ascl3在其中扮演了重要角色。
转移癌细胞铁死亡敏感性差异机制研究

最后，作者分离了血液和淋巴中的癌细胞进行培养，淋巴转移癌细胞的转移性显著增强，且对铁死亡 敏感性较低，验证了先前的结果。

淋巴癌细胞对铁死亡敏感性较低

讨论

这篇文章提出了淋巴转移和血液转移癌细胞对铁死亡敏感性的不同是导致其转移性不同的重要原因，但淋巴的环境又是如何赋予癌细胞这种特性的仍有待进一步探究，淋巴的环境是筛选了那些本就对铁死亡不敏感的细胞，还是通过某种机制“赋予”了癌细胞铁死亡的抗性仍需进一步研究。此外，是否可以通过不同癌细胞本身对铁死亡的抗性对其转移特性进行探究也是一个有趣的问题。