非小细胞肺癌罕见突变靶向药物简述
除了EGFR、ALK这两大基因突变，非小细胞肺癌中还有另外一些罕见突变，也可以使用靶向治疗，包括：ROS1重排/RET重排、NTRK融合、MET14外显子跳跃突变、BRAF V600E突变等。之所以说它们是罕见突变，是因为这些突变的检出频率都不到5%，高一点的在肺癌中大概占2-4%，少一点的可能连1%都不到。
但由于肺癌患者的基数很大，所以即使这些罕见突变的检出频率这么低，也有数以万计的患者，比其它一些发病率低的癌症的全部患者还要多。这也使得医药公司愿意开发针对这些罕见突变的靶向药物。
ROS1重排✦
在非小细胞肺癌中，ROS1重排的检出率是1-2%，它和ALK突变在结构上比较相似，因此，能够抑制ALK突变的药物，也能抑制ROS1，比如克唑替尼/赛瑞替尼等。
在一项针对东亚地区晚期非小细胞肺癌ROS1阳性患者进行的克唑替尼2期研究中，共纳入127名患者，有17名患者完全缓解，74名部分缓解，中位无进展生存期15.9个月，客观缓解率超过70%。
但是，克唑替尼存在明显的局限性。因为克唑替尼突破血脑屏障的能量不足，对脑转移病灶基本是无能为力的，而ROS1阳性患者的脑转移比例却是比较高的。后续的药物恩曲替尼针对这个问题进行了改进，并且能够抑制多个突变。
恩曲替尼一共有三项早期临床研究，共纳入161名ROS1重排阳性患者，总的来说，恩曲替尼治疗的客观缓解率、无进展生存期和缓解持续时间都与克唑替尼接近。但是，对有脑转移灶的患者，恩曲替尼治疗的颅内客观缓解率接近80%，缓解持续时间达到12.9个月，还可能有效预防脑转移，只有不到3%的患者在随访期间出现新的脑转移灶。
赛瑞替尼/劳拉替尼可作为后线治疗方案，但目前还没有正式获批。
RET重排✦
RET重排在肺癌中的检出率大约是1-2%，之前使用卡博替尼、凡德他尼等多靶点TKI类药物有一定的疗效，但客观缓解率只有30%，缓解持续时间短。
2020年美国FDA批准了两种专门抑制RET重排的TKI药物——Percatinib和普拉替尼。目前，Percatinib正在中国开展临床试验，普拉替尼则已经在中国获批上市。
两款药物的疗效接近，都表现出持久的抗肿瘤活性。对初次治疗患者，客观缓解率可以达到70-80%；对之前已经用过化疗或免疫治疗的患者，客观缓解率也可以达到60%左右，缓解持续时间17.5个月，无进展生存期为16-19个月。治疗中最常见的不良事件是口干、腹泻、高血压、ALT/AST升高、外周水肿和疲劳。
NTRK融合✦
NTRK融合是一个神经组织中的基因突变，出现在多种实体肿瘤中，但相对罕见，其检出率只有0.1-1%。在DNA复制过程中与其它染色体上的基因片段发生融合，形成一个超强的促癌基因。
恩曲替尼也用于治疗NTRK融合。一线治疗的客观缓解率达到80%，后线治疗的客观缓解率为57%。缓解持续时间比较长，即使二线治疗也能超过一年。对有脑转移灶患者的疗效也不错。大多数与治疗相关的不良事件为1到2 级，并且可以通过调整剂量进行控制。
拉罗替尼的疗效与恩曲替尼差不多，一项临床研究显示，在15名可评估的患者中，其客观缓解率达到73%，1名患者完全缓解，10名患者部分缓解，3名疾病稳定，1名有进展。对有脑转移灶的患者，客观缓解率也能达到63%。在所有可评估的患者中，12个月的缓解持续时间和无进展生存率分别为81%和65%，中位总生存期为40.7个月。不良事件主要为1-2级，没有因不良事件而中断治疗。
两款药物都被美国NCCN指南推荐为NTRK融合非小细胞肺癌患者治疗的优先方案。
MET基因14号外显子跳跃突变✦
这种突变的检出率大概是2-4%。MET的中文名为“间质上皮转化因子”，是一种原癌基因，当MET基因异常时，会促进肿瘤的增殖和转移。有MET突变的晚期非小细胞肺癌患者，预后极差。
治疗药物主要是TKI类的MET抑制剂，国外有两种药物获批——卡马替尼和特泊替尼，国内有赛沃替尼获批。三种药物的疗效都差不多，客观缓解率都在40-50%，缓解持续时间超过10个月。
卡马替尼的二期临床研究结果显示，先前已经接受过治疗的患者的客观缓解率为41%，中位反应持续时间9.7个月；而初治患者的客观缓解率达到68%，中位反应持续时间为12.6个月。最常见的不良反应包括周围水肿和恶心，多数是1-2级。
特泊替尼的2期临床研究结果显示，无论先前接受的晚期或转移性疾病治疗如何，其研究者评估的反应率都达到了56%。在联合活检组中，独立审查的反应率为 46%，中位反应持续时间为 11.1 个月。液体活检组的缓解率为 48%，组织活检组的缓解率为50%；27例患者两种方法均获得阳性结果。28%的患者报告与治疗相关的3级或更高级别的不良事件，不良事件导致11%的患者永久停用特泊替尼。
赛沃替尼是我国拥有自主知识产权的创新药。其2期临床研究结果显示，客观缓解率为49.2%，疾病控制率为93.4%，中位缓解持续时间为8.3个月。
BRAF V600E突变✦
BRAF V600E突变在肺癌中的检出率大约只有3-5%，但在黑色素瘤中很常见，因此，可以套用其在黑色素瘤中的靶向治疗策略。
目前比较推荐的是BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗，其中达拉非尼+曲美替尼的组合有比较完整的早期临床研究。不管是一线还是二线治疗，这个组合治疗都提供了持久的临床益处，客观缓解率都超过60%，缓解持续时间和中位无进展生存期都在10个月左右，疗效比单独使用BRAF抑制剂好。不良事件是可控的，发生比例与黑色素瘤治疗一致，没有发现新的不良事件。
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