Prominin2 Drives Ferroptosis Res

本文选自 Developmental Cell，https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.10.007，喜欢的可以自行下载阅读。

摘要：铁死亡是一种调节性细胞死亡，其特征是铁依赖致死性脂质活性氧的积累，有助于组织内稳态和多种病理改变，可用于治疗。然而，细胞对铁死亡的敏感度不同，一个关键的挑战是了解导致耐药性的机制。使用RNA-SEQ来识别与铁死亡抗性相关的基因，我们发现铁死亡刺激时，包括抑制脂质过氧化物酶Gpx4和脱离细胞外基质（这个也行嘛？），诱导与脂质动力学调节有关的一种五肽蛋白--PROM2的表达。PROM2促进乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞对铁死亡的抵抗。从机制上讲，PROM2促进含有铁蛋白的多泡小体(MVB)和外泌体的形成，这些外泌体将铁输送出细胞，从而抑制铁死亡。这些发现表明，铁死亡抵抗可以由显著的2-MVB-外泌体-铁蛋白途径驱动，并且对铁稳态、细胞内转运和癌症有广泛的意义。

首先作者看看铁死亡刺激时PROM的表达情况，这个哪来的，作者从贴壁与脱落细胞进行的测序结果，发现了这个他们感兴趣的东西。发现脱落细胞这个蛋白表达明显升高，并且验证了这是通过铁死亡，在贴壁细胞铁死亡诱导也可以明显升高,这种作用只发生在RSL3处理 细胞中，对于过氧化氢诱导没有发现，那么，这种细胞去ECM作用和铁死亡有什么关系呢？去ECM这个模型很有意思。

通过细胞实验验证PROM2可以发挥铁死亡抵抗作用，抑制PROM2可以增强铁死亡抗性。

然后，作者看了看PROM2在细胞内的定位情况，在铁死亡诱导后发现在MVB中定位增多，发现在诱导后PROM2升高可以促进MVB增多。作者也发现PROM2与LAMP1结合，推测可能促进了MVB的降解，但是，应用溶酶体抑制剂后，并没有发现细胞在铁死亡诱导后的生存出现变化，。

紧接着，作者就进一步研究了外泌体里面什么东西促进了铁死亡的耐药，通过对共位了解发现PROM2与铁蛋白共位，外泌体中可以检测铁蛋白，同时，电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测到这些外泌体含有铁，以此，证明细胞通过释放铁蛋白，促进了对铁死亡的抵抗，另一种假设就是PROM2促进了铁转出蛋白SLC40A1的表达，促进铁转出，但是后者经证实没有作用。铁蛋白重莲和轻链在铁死亡敏感性调节上起到重要作用，作者敲掉铁蛋白明显增加了GPX4抑制时铁死亡的敏感性，并且可以被铁死亡抑制剂挽救。

为了验证铁蛋白通过MVB传递出体外从而提高细胞的铁死亡抗性，在培养基中铁含量一致的情况下，GPX4一致了诱导细胞中的铁升高，当抑制PROM2或者铁蛋白时，效果更明显，当抑制MVB形成也发挥了同样作用，挽救实验补充PROM2可以减轻细胞内铁

最后，作者对做的实验进行了一个小小的总结，

然后，文章就这么结束了，我去，这可是堂堂正正的大厂出的文章，做的也太简单了吧，题选的特别棒，视角极为独特，我觉得我稳了，欢迎批评、指正。