将肿瘤细胞改造成抗肿瘤疫苗

疫苗是帮助人类对抗传染病的非常强大的工具。它们已被成功地用于控制许多疾病的传播，甚至彻底根除天花。现在，科学家们正在探索使用疫苗对抗肿瘤的可能性。

随着肿瘤的生长，它们会产生许多不同的突变，其中一些会导致肿瘤内蛋白质发生变化。这些突变的蛋白质被称为肿瘤新抗原。人体免疫系统能够识别其中一些新抗原并利用它们来攻击肿瘤。科学家们认为，通过使用肿瘤新抗原制造疫苗，它们可以增强人体对抗癌症的自然免疫反应。

之前已有临床试验使用由灭活肿瘤细胞制成的疫苗，但并未为患者提供足够的益处。因此，需要更多的研究来提高这些疫苗的有效性。

最近，哈佛医学院布莱根妇女医院干细胞和转化免疫治疗中心的 Khalid Shah 领导的研究团队取得了令人振奋的突破。他们在实验室中通过敲除癌症细胞上的IFNAR1受体来增加两种称为IFN-β和GM-CSF的蛋白质的表达。然后他们将经过改造的肿瘤细胞注射回患有肿瘤的小鼠体内。这些细胞能够到达肿瘤并引发强烈的抗肿瘤免疫反应，从而显著延长小鼠的生存期。

科学家曾尝试使用灭活的肿瘤细胞作为疫苗，但他们发现这些细胞无法找到体内的肿瘤，也无法刺激免疫系统攻击癌细胞。这意味着灭活肿瘤细胞疫苗的强度不足以在肿瘤部位产生免疫反应。为了解决这个问题，Khalid Shah的研究团队决定使用活的肿瘤细胞来制造疫苗。

改造肿瘤细胞

研究人员使用胶质母细胞瘤 (下文简称GBM) ——一种高度恶性的脑癌作为他们研究的模型。他们改造了CT2A细胞系，使其分泌IFN-β和GM-CSF，它们可以改造肿瘤微环境并刺激免疫系统。他们还去除了肿瘤细胞上的IFNAR1受体，以避免损害健康细胞。改造后的细胞称为ThTC。在实验室实验中，ThTC 细胞能够杀死未改造的GBM细胞，这意味着THTC细胞分泌的IFN-β具有抗肿瘤作用。

杀灭肿瘤

研究人员想看看ThTC细胞是否可以对抗体内的肿瘤，因此他们创建了一个带有GBM脑肿瘤的小鼠模型。他们发现，接受ThTC免疫的小鼠大脑中没有形成任何可见的肿瘤，也没有一只小鼠死于脑瘤，表明ThTC细胞能够直接对抗肿瘤并刺激免疫系统彻底清除它。

具有免疫记忆

为了查看小鼠是否具有免疫记忆，研究人员将肿瘤注射到它们大脑的另一侧。如果小鼠能够抵抗新肿瘤，则意味着它们具有免疫记忆。结果表明，用ThTC 治疗的小鼠能够完全消除新肿瘤。ThTC治疗确实可以诱导针对肿瘤的免疫记忆，具有治疗癌症的潜力。

临床应用

研究人员切除了接种GBM肿瘤的小鼠的肿瘤，然后用ThTC继续治疗，看看在接近临床情况的状态下THTC的治疗价值。他们发现接受ThTC治疗的小鼠肿瘤复发的几率较低，寿命更长，而在这些小鼠肿瘤部位也观察到更多的免疫细胞。

改变肿瘤微环境

研究人员进行了转录组测序分析，以了解肿瘤中的遗传物质变化的情况。他们发现，经过ThTC治疗后，某些对免疫系统很重要的基因在肿瘤中被激活，包括Ⅰ型干扰素通路、抗原递呈通路基因和免疫刺激性分子。这表明ThTC治疗可以改变肿瘤微环境，从而有助于对抗癌症。

治疗不同类型的肿瘤

研究人员还在其它类型的肿瘤上测试了活肿瘤细胞疫苗，例如用于肺癌的 LLC-ThTC。他们发现该疫苗有效地减缓了肺癌的生长并显著提高了小鼠的存活率。当他们将新的肿瘤注射到存活的小鼠体内时，疫苗能够再次清除肿瘤，证明ThTC具有治疗不同类型肿瘤和预防转移和复发的潜力。

在临床环境中治疗癌症

为了解这些发现是否可用于人类，研究人员使用人类GBM细胞系制造hThTC1，并在人源化小鼠身上进行了测试。结果发现，去除肿瘤后，注射hThTC1可以有效阻止复发性肿瘤的生长，提高小鼠的存活率。这意味着 ThTC 有可能在临床环境中用于治疗癌症。

总之，这项研究表明，对肿瘤细胞进行改造以制造活的肿瘤细胞疫苗（例如 ThTC）具有治疗癌症的巨大潜力。这是癌症治疗中令人振奋的进展，其应用前景值得期待。

参考文献:

Chen K S, Reinshagen C, Van Schaik T A, et al. Bifunctional cancer cell–based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity[J]. Science translational medicine, 2023, 15(677): eabo4778.