scATAC:人类胎儿的染色质开放细胞图谱

今天想和大家分享的文章是一篇单细胞染色质开放的图谱文章，名字为：A human cell atlas of fetal chromatin accessibility，与其同期发表的还有一篇叫做A human cell atlas of fetal gene expression。因此在分析时，作者还将scRNA-seq的数据与scATAC-seq的数据进行整合。

发表时间：13 November 2020
期刊：Science
研究对象：人类胎儿（怀孕89-125d）
组织：肾上腺 胸腺 肾 肺 大脑 肝脏 肌肉 心 胎盘 小脑 眼睛 肠 胃 骨髓 性腺 胰 脾脏

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Research article summary:
INTRODUCTION:
近年来，单细胞基因组学领域在解开人类组织细胞异质性方面取得了令人难以置信的进展。然而，绝大多数的研究都集中在单细胞基因表达上，而不是由基因表达形成的染色质景观。为了进一步了解人类细胞类型的调控程序，我们着手从广泛的人类胎儿组织中生成染色质可及性（本研究）和基因表达（Cao等人，那篇姐妹篇）的单细胞图谱。

RATIONALE:
我们基因组中可接近的染色质区域，如增强子，在决定和维持细胞命运中起着关键作用。易接近区域也显著富集了导致常见疾病遗传力的遗传变异。迄今为止收集的绝大多数染色质可及性数据缺乏单细胞分辨率，限制了我们推断模式的能力，例如哪些细胞类型与每种常见疾病最相关。我们之前展示了基于两轮原位分子条形码的组合索引法对染色质可及性的单细胞分析。在这里，我们描述了一种改进的分析方法，它使用三个级别的组合索引，不依赖于定制试剂。sci-ATAC-seq3方法降低了成本，为生成染色质可及性人类细胞图谱所需的规模打开了大门。

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RESULTS:
我们将sci-ATAC-seq3应用于59个人类胎儿样本，范围从怀孕89天到125天，估计为认知后年龄，共15个器官，总共从约800000个单细胞获得高质量的染色质可及性图谱。利用在一组重叠组织上收集的基因表达数据来注释细胞类型。

我们研究了在每个细胞的可接近位点中发现的哪个转录因子（TF）motif最能解释其细胞类型从属关系，揭示了细胞命运规范和/或维持的已知和潜在未知调节因子。许多TF可能被假定为激活因子或抑制因子，这取决于它们的表达和同源基序的可及性在不同细胞类型之间是正相关还是负相关。

对多个组织中出现的细胞类型的染色质可及性进行比较发现，尽管各器官中的血细胞类型高度相似，但内皮细胞表现出器官特异性染色质可及性，这似乎由几个具有重叠表达模式的TF组合控制。

我们利用105万个可访问位点（跨越532 Mb或参考人类基因组的17%）的主集合，根据共可访问性对候选增强子和基因之间的细胞类型特异性联系进行评分，检测特定常见人类疾病的细胞类型特异性遗传力富集，并鉴定影响cis染色质可及性的遗传变异。通过与相应成人组织中染色质可及性的比较，我们可以确定胎儿特异性细胞亚型，并指定POU2F1作为兴奋性神经元发育的潜在调节因子。

结论：
Sci-ATAC-seq3增加了一系列使用组合索引的单细胞方法，这是一种技术范式，其优点包括指数标度和更大范围来分析单细胞生物学的各个方面。我们预计，单细胞染色质可及性和基因表达的交叉将极大地加速该领域建立对基因调控的深入、预测性理解的长期目标。一个交互式的网站有助于按组织、细胞类型、细胞类型、locus、motif等对这些免费可用的数据进行探索。（https://descartes.brotmanbaty.org/）。