1. T cell exhaustion

• T细胞耗竭是效应性T细胞获得性的失去其正常功能的状态，通常由慢性感染和癌症引起。T细胞，特别是CD8+ T细胞受到慢性炎症病原体及其肿瘤抗原的长期刺激，逐渐失去其原有的识别抗原、活化增殖、分泌白细胞介素-2（IL-2）的能力，同时受到其他调节性T细胞（Treg）抑制，最终使其效应功能缺失，无法分化成TM以及完成肿瘤细胞杀伤或者病毒清除。

2. T cell anergy

• 抗肿瘤免疫应答的关键作用是T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫应答。T细胞活化受双信号的刺激，第一信号是T细胞受体（TCR）识别抗原肽-主要组织相容性复合体（MHC）分子复合物产生；第二信号为协同刺激信号（CD28）与其相应受体结合，导致T细胞活化。若T细胞第一信号TCR缺少适当的协同刺激信号，T细胞活化受到抑制，会导致T细胞凋亡及抗原再刺激下的T细胞无反应性，也称T细胞失能。即T细胞虽然处于存活状态，但是无增殖能力也不分泌IL-2。
• 虽然很多研究证明失能T细胞的存在，但其表型很大程度上是未知的，不过与T细胞耗竭不同的是，这些失能T细胞可能来源于初始T细胞，由于缺乏细胞活化必要的协同刺激信号，无法分泌IL-2等细胞因子而较早处于无效应功能状态；而耗竭T细胞应该由活化的T细胞转变而来，因此这两群T细胞处于不同的T细胞活化阶段。
• T cell anergy is a tolerance mechanism in which the lymphocyte is intrinsically functionally inactivated following an antigen encounter, but remains alive for an extended period of time in a hyporesponsive state.
• Models of T cell anergy affecting both CD4C and CD8C cells fall into two broad categories.
  One, clonal anergy, is principally a growth arrest state, whereas the other, adaptive tolerance or in vivo anergy, represents a more generalized inhibition of proliferation and effector functions.

- Clonal anergy

①arises from incomplete T cell activation
②mostly observed in previously activated
T cells
③is maintained by a block in the Ras/MAP kinase pathway, can be reversed
by IL-2 or anti-OX40 signaling
④does not result in the inhibition of effector
functions
⑤In brief, the state can be induced in CD4
T cell clones in about 6-12h by delivery of a strong T cell receptor (TCR) signal in the absence of costimulation or by stimulation with a low-affinity ligand in the presence of costimulation.

-Adaptive anergy

①initiated in naive T cells in vivo by stimulation in an environment deficient in costimulation or high in coinhibition
②can be induced in the thymus or in the periphery
③The cells proliferate and differentiate to
varying degrees and then downregulate both functions in the face of persistent antigen.
④The state involves an early block in tyrosine kinase activation, which predominantly
inhibits calcium mobilization, and an independent mechanism that blocks signaling
through the IL-2 receptor

3. T cell senescence

• 肿瘤细胞与浸润至肿瘤组织中的淋巴细胞在微环境中竞争有限的葡萄糖，通过限制淋巴细胞对葡萄糖的获取。虽然CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的增殖及存活不是必须依赖有氧糖酵解，但是CD8+T细胞要保持其完整的细胞毒效应功能，必须通过有氧糖酵解获取能量，而对于微环境中一些免疫抑制功能细胞如调节性T细胞和M2巨噬细胞，直接利用脂肪酸氧化而无需通过糖酵解获取能量，因此这些免疫细胞可以在低糖的环境中存活及发挥免疫抑制作用。目前研究认为这些浸润至肿瘤微环境中的CD8+细胞毒细胞在肿瘤细胞和抑制性免疫细胞共同影响下，无法与增殖旺盛的肿瘤细胞竞争后获取足够的葡萄糖供能，逐渐转变成衰老T细胞。葡萄糖作为一种"能量信号"，它的下降将引起细胞内的能量分子ATP含量的下降，而另一种代表低能量状态的分子AMP水平的上升，而"能量开关"AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）的激活和失活是整个细胞能量平衡的关键。当细胞营养匮乏的时候，AMPK激活会减慢细胞生长，降低新陈代谢。Liu等报道发现肿瘤微环境中的Treg可能通过促进效应性CD8+ T细胞内AMPK磷酸化，影响细胞毒T细胞内的能量代谢，导致这些T细胞进入衰老状态。
• 衰老T细胞分子特征：衰老T细胞失去正常分裂增殖能力，但它不同于T细胞耗竭和T细胞失能，因为它具有独特的表型和功能，研究表明这群细胞表面下调CD27和CD28，上调CD57及杀伤性细胞凝集素样受体G1（KLRG1），但是失能T细胞表面并没有像耗竭性T细胞那样上调PD-1和Tim3，另外Senescent T细胞可以分泌IL-6及IL-8等炎症介质