• 一、分子片段生成
• 二、片段指纹生成
• 三、指纹重要性分析

一、分子片段生成

分子片段（Molecular Fragments）是一组相连的原子，并可能包含有相关官能团。在rdkit中提供了一系列用于分析、操作分子片段的工具。说起来比较抽象，操作起来也比较抽象。

• 获取官能团库：RDConfig.RDDataDir目录下的'FunctionalGroups.txt'
• 根据官能团库实例化一个参数器：FragmentCatalog.FragCatParams()

>>> import os
>>> from rdkit import Chem
>>> from rdkit.Chem import Draw
>>> from rdkit.Chem import RDConfig
>>> from rdkit.Chem import FragmentCatalog
>>> fName = os.path.join(RDConfig.RDDataDir, 'FunctionalGroups.txt')
>>> fparams = FragmentCatalog.FragCatParams(1, 6, fName)

• 查看库中包含的官能团数量：GetNumFuncGroups()
• 查看每个官能团对应的基团：GetFuncGroup()

>>> print(fparams.GetNumFuncGroups())
>>> m = fparams.GetFuncGroup(0)
>>> m
39

1

• 传入参数器，创建一个片段存储器：FragmentCatalog.FragCatalog()
  产生的分子片段都会存储在该对象中
• 创建一个片段生成器：FragmentCatalog.FragCatGenerator()
  通过该对象生成片段
• 计算分子片段：AddFragsFromMol()
• 查看分子片段数量：GetNumEntries()

>>> m = Chem.MolFromSmiles('OCC=CC(=O)O')
>>> fcat = FragmentCatalog.FragCatalog(fparams)
>>> fcgen = FragmentCatalog.FragCatGenerator()
>>> fcgen.AddFragsFromMol(m, fcat)
>>> fcat.GetNumEntries()
3

• 通过存储器查看片段：fcat.GetEntryDescription()
  尖括号中的内容：表示与片段相连的官能团，以下面的结果为例：
  第0号片段中，对应着一个乙基片段，该乙基与一个羟基相连。
  第1号片段中，对应着一个乙烯片段，该乙烯与一个羧基相连。

>>> print(fcat.GetEntryDescription(0))
>>> print(fcat.GetEntryDescription(1))
C<-O>C
C=C<-C(=O)O>

关于官能团的详细信息，可以通过下述方法获取：

• 向存储器传入分子片段id，获取片段中所包含的官能团编号：fcat.GetEntryFuncGroupIds()
• 向参数器传入官能团编号，获取官能团对应的mol对象：fparams.GetFuncGroup()

>>> print(list(fcat.GetEntryFuncGroupIds(0)))
>>> funcgroup = fparams.GetFuncGroup(34)
>>> print(Chem.MolToSmarts(funcgroup))
>>> print(funcgroup.GetProp('_Name'))
[34]
*-[O&D1]
-O

提取得到的片段是层级结构，小片段在最底层，逐渐合并形成大片段。可以查看一个小片段形成了哪些大片段。

• 根据id获取片段：fcat.GetEntryDescription()
• 获取上级片段id：fcat.GetEntryDownIds()

>>> print(fcat.GetEntryDescription(0))
>>> list(fcat.GetEntryDownIds(0))
C<-O>C
[2]

• 根据上级片段id，获取上级片段信息

>>> fcat.GetEntryDescription(2)
'C<-C(=O)O>=CC<-O>'

二、片段指纹生成

• 先将多个分子的片段汇总到一个片段存储器中

>>> ms = [Chem.MolFromSmiles('OCC(NC1CC1)CCC'), Chem.MolFromSmiles('OCC=CC(=O)O')]
>>> fcat = FragmentCatalog.FragCatalog(fparams)
>>> for m in ms:
>>>     fcgen.AddFragsFromMol(m, fcat)
>>> fcat.GetNumEntries()
17

存储器收集完所有片段后，再用它来生成分子指纹

• 创建一个片段指纹生成器：FragFPGenerator()
• 传入分子和存储器来生成指纹：GetFPForMol(mol, fcat)
• 以字符串形式查看指纹：ToBitString()
• 查看指纹中哪些位是有效的：GetOnBits()

>>> fpgen = FragmentCatalog.FragFPGenerator()
>>> fp1 = fpgen.GetFPForMol(ms[1], fcat)
>>> print(fp1.ToBitString())
>>> print(list(fp1.GetOnBits()))
10000000000000011
[0, 15, 16]

可以用处理一般分子指纹的方法来处理片段分子指纹，例如寻找相同的片段

• 先对分子指纹做一步“&”位运算，两个指纹都为1时，结果为1，否则为0
• 获取两个指纹中都出现的片段：GetOnBits()
• 查看片段信息：GetEntryDescription()

>>> fp0 = fpgen.GetFPForMol(ms[0], fcat)
>>> andfp = fp0 & fp1
>>> onbit = list(andfp.GetOnBits())
>>> fcat.GetEntryDescription(onbit[0])
'C<-O>C'

也可以按上述思路查看一下哪些片段导致了分子的不同

• 对分子指纹做“^”运算，两个指纹相同时，结果为0，否则为1。再做一步“&”运算
• 按上述方法查看相异片段

>>> dis = fp0 ^ fp1
>>> combinedfp = fp0 & dis
>>> onbit = list(combinedfp.GetOnBits())
>>> fcat.GetEntryDescription(onbit[-1])
'CCCC(C<-O>)N<-cPropyl>'

三、指纹重要性分析

这里主要介绍指纹对离散标签的重要性分析。在rdkit.ML.InfoTheory.rdInfoTheory.InfoBitRanker中提供了对指纹分析的功能。这个类可以根据分子指纹和离散标签，对特征进行计算和排序，看看哪些特征对活性比较重要。

• 先对163个分子生成片段指纹，完整代码如下

>>> suppl = Chem.SDMolSupplier('data/bzr.sdf')
>>> sdms = [x for x in suppl]

>>> # 获取官能团库
>>> fName = os.path.join(RDConfig.RDDataDir, 'FunctionalGroups.txt')
>>> # 片段参数器
>>> fparams = FragmentCatalog.FragCatParams(1, 6, fName)
>>> # 片段存储器
>>> fcat = FragmentCatalog.FragCatalog(fparams)
>>> # 片段生成器
>>> fcgen = FragmentCatalog.FragCatGenerator()
>>> # 片段指纹生成器
>>> fpgen = FragmentCatalog.FragFPGenerator()
>>> # 汇总所有片段
>>> for m in sdms:
>>>     fcgen.AddFragsFromMol(m, fcat)
>>> # 生成片段指纹
>>> fps = [fpgen.GetFPForMol(x, fcat) for x in sdms]
>>> print(len(fps), fps[0].GetNumBits())
163 8266

• 信息增益（infoGain）分析，实例化一个排序对象：InfoBitRanker(nBits, nClasses, infoType)
  nBits：指纹长度
  nClasses：类别数量，需要和标签满足的关系：0 <= 标签 < 类别数量
  infoType：度量指标。默认使用rdInfoTheory.InfoType.ENTROPY，即信息增益作为比较标准，它反映了使用某个特征进行分类后，系统混乱程度降低的多少，数值越大表明特征越重要。

>>> from rdkit.ML import InfoTheory
>>> ranker = InfoTheory.InfoBitRanker(len(fps[0]), 2)

• 获取每个分子的活性信息：GetDoubleProp('ACTIVITY')
• 以7作为标准对活性离散化，大于7为1，小于7为0
• 根据指纹和类别进行投票：AccumulateVotes(fp, act)
• 获取前5个重要特征：GetTopN(5)
• 依次输出特征id、信息增益、特征为1类别中的无活性分子数、特征为1类别中的有活性分子数。

>>> acts = [x.GetDoubleProp('ACTIVITY') for x in sdms]
>>> for i,fp in enumerate(fps):
>>>     act = int(acts[i]>7)
>>>     ranker.AccumulateVotes(fp,act)
>>> top5 = ranker.GetTopN(5)
>>> for id, gain, n0, n1 in top5:
>>>     print(int(id), '%.3f'%gain, int(n0), int(n1))
698 0.081 20 17
222 0.073 23 25
378 0.073 30 43
196 0.073 30 43
1207 0.073 0 25

• 加入偏置，以信息增益为例，重新设置infoType
• 设置偏置类别：SetBiasList()
  在这种模式下，一个特征与所设置了偏置类别的相关性要高于所有非偏置类别，例如设置偏置类别为4，某位特征为1对应的标签中，类别为4的数量应该大于其他类别的数量。

>>> ranker = InfoTheory.InfoBitRanker(len(fps[0]), 2, InfoTheory.InfoType.BIASENTROPY)
>>> ranker.SetBiasList((0,))
>>> acts = [x.GetDoubleProp('ACTIVITY') for x in sdms]
>>> for i,fp in enumerate(fps):
>>>     act = 0 if acts[i]<7 else 1
>>>     ranker.AccumulateVotes(fp, act)
>>> top5 = ranker.GetTopN(5)
>>> for id, gain, n0, n1 in top5:
>>>     print(int(id), '%.3f'%gain, int(n0), int(n1))
698 0.081 20 17
222 0.073 23 25
378 0.073 30 43
196 0.073 30 43
2375 0.062 5 0

• 使用卡方检验（chi squared test），将infoType设置为如下参数，其他相同

>>> ranker = InfoTheory.InfoBitRanker(len(fps[0]), 2, InfoTheory.InfoType.CHISQUARE)
>>> for i,fp in enumerate(fps):
>>>     act = int(acts[i]>7)
>>>     ranker.AccumulateVotes(fp, act)
>>> top5 = ranker.GetTopN(5)
>>> for id, gain, n0, n1 in top5:
>>>     print(int(id), '%.3f'%gain, int(n0), int(n1))
698 20.023 20 17
222 17.451 23 25
378 16.242 30 43
196 16.242 30 43
2375 14.861 5 0

• 带偏置的卡方检验同上，重新设置infoType为InfoTheory.InfoType.BIASCHISQUARE即可

本文参考自rdkit官方文档。
代码及源文件在这里。