亚组分析对于alpha因子的影响

在越来越多的癌症领域的临床试验中，大家会发现以下两种情况：1）一种治疗方式在整体目标人群中有效，但在具有特定特征的一个子集中更有效；2）一种治疗在整理目标人群中疗效不显著，但在具有特定特征的子集中有显著疗效。

一般来说，统计师习惯于把针对整体人群的疗效终点作为首要疗效终点，而把针对亚组人群的疗效终点作为次要疗效终点，这样的做法在一种情况下是不利的，那就是当首要终点不成立，即使次要终点显著，监管部门也很难会作为有力证据而接受。

第二种策略就是把针对目标人群和亚组人群两个疗效终点作为协同首要终点，只要有任意一个有显著疗效临床试验就在疗效方面宣布了成功。

那么这就涉及到了alpha水平如何分配了。最简单的方法就是用保守型bofferoni，一个给0.03一个给0.02。还有就是用等级法，先验证整体疗效，当整体疗效取得了积极结果，再验证亚组疗效。然而这两种方法都没有能够考虑到整体疗效人群和亚组疗效人群存在着correlation(相关性），因为组成亚组疗效人群的人也组成了整体疗效人群。

那么当两个疗效人群组成相同而只是sample size不同时，两个终点之间的information fraction（信息比例）可以是亚组人群的人数/整体人群的人数，或者是亚组人群中发生的events数目/整体人群中发生的events数目，然而这里有个适用前提就是两个疗效终点的指标和方法是一致的。