CAR-T细胞疗法进展（19）

编者按

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

膜结合IL-12 CAR-T

为了提高CAR-T细胞在固体肿瘤中的疗效，研究人员开发了一款新的CAR-T细胞，专门针对与肿瘤相关的糖蛋白TAG72，并能够将治疗集中在腹腔癌转移瘤这个特定区域。

这款TAG72-CAR的结构经过了多次优化，还设计了一种带有最佳跨膜区域的膜结合型IL-12（mbIL12），可以增强其在体外和体内的效力。目前，这项研究已经进入了一期临床试验阶段，正在评估在治疗晚期卵巢癌患者方面的安全性、可行性和生物活性（临床试验编号NCT05225363）。

从机制上看，mbIL12在细胞表面的表达和下游信号传导依赖于抗原，需要通过CAR或T细胞受体（TCR）的激活来促进信号的传递。

研究人员发现，将CAR-T细胞局部给药与抗原依赖性IL-12信号传导相结合，有助于控制区域性疾病，并增强外周CAR-T细胞的扩增和持久性，从而成功地在两种区域/全身疾病的小鼠模型中消除了全身疾病。

通过使用免疫能力完整的小鼠模型进行试验，研究人员证明了经过mbIL12工程改造的CAR-T细胞在安全性和有效性方面的优势。与输注可溶性IL-12相比，mbIL12 CAR-T细胞能够更好地调节免疫抑制性肿瘤微环境。

CAR-T细胞功能障碍

CAR构建的设计对于CAR-T细胞在癌症患者中的最佳功能和持久性至关重要。而单链变异片段（scFv）是CAR的一个关键部分，它负责识别肿瘤细胞上的抗原。也就是说，它决定了CAR-T细胞能否有效识别出肿瘤细胞。

许多CAR被发现在没有配体、外源性细胞因子或提供细胞的情况下诱导慢性激活。近日，研究人员发现，这一现象可能是由于scFv中的一些微小差异导致的。

我们知道，scFv中的特定区域CDR环对抗原的识别至关重要，而框架区域则影响CAR的稳定性。研究人员发现，CDR环之间的微小差异可能引发CAR的异常聚集，导致T细胞在没有抗原刺激的情况下出现异常信号传导。

研究人员通过制作多种CAR揭示了这一现象。这些CAR的框架区域相同，只有CDR环不同。他们发现，这种异常信号传导会导致CAR-T细胞出现功能障碍，无法正常杀伤癌细胞。

因此，在开发新的CAR时，我们需要对CAR是否会发生异常聚集和自发信号传导进行仔细筛选。研究人员提出了一种快速筛选方法，通过测量T细胞的大小和自主分泌干扰素-γ来判断CAR是否会发生聚集和自发信号传导。

PET/CT影像特征与预后

随着CAR-T疗法的应用范围不断扩大，需要借助PET/CT等非侵入性方法来预测患者是否存在较高的疾病进展、死亡和治疗后毒性的风险。通过这些预测，我们可以更准确地判断哪些患者需要更强化的治疗、更频繁的监测，或预防预期毒性反应。

最近的一项研究发现了两个与患者死亡风险预测相关的变量。第一个变量是代谢性瘤体积（MTV），它是指在CAR-T治疗前和治疗后，肿瘤组织内部的代谢活动相对较高的区域所占据的空间比例。从治疗前到治疗后，MTV逐渐增加的患者死亡风险也增加。第二个变量是最大病灶的总病灶代谢（TLG），它不仅考虑了病灶的大小，还考虑了其代谢活性。与MTV类似，TLG的增加也与患者的不良预后有关。值得注意的是，无论患者是否在治疗前接受过过渡疗法，这两个变量的预测价值都保持一致。

研究人员通过分析这些变化，提出了一个简单的风险评分模型，可以帮助医生更好地判断患者的治疗后预后，从而指导进一步的治疗方案和研究。

这项研究的发现对临床实践有着重要的意义。首先，它为医生提供了一个工具，可以在治疗前预测患者的治疗效果。这意味着医生可以更有针对性地选择治疗方案，包括是否需要加强治疗或增加监测频率。其次，这项研究还提供了一个新的视角，通过代谢特征来预测治疗效果，从而帮助医生更准确地判断患者的预后情况。

然而，这项研究也存在一些限制。比如，研究样本较小，需要进一步的验证；测量过程较为复杂，需要专业的设备和培训等。

用实验室指标预测副作用

近期的研究表明，可以用更简单的方法来预测CAR-T细胞疗法的副作用。科学家们回顾了接受CAR-T细胞治疗患者的数据，发现一些常见的实验室检查结果可能早早地显示出患者是否会出现这些副作用。他们发现，低磷酸盐血症和血小板减少症可能是预测细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合症（ICANS）的指示器。

具体来说，当患者在接受CAR-T细胞治疗前血小板计数较低，或者输注后磷酸盐水平降低时，可能更容易出现CRS和ICANS。这是因为低磷酸盐水平可能导致免疫系统过度激活，从而引发这些副作用。

这项研究对于提早预测和治疗副作用非常有帮助。因为我们可以在患者开始出现副作用的前几天就通过检查血小板计数和磷酸盐水平来判断是否需要采取措施。而且这个方法简单易行，不需要复杂的检测，对患者的治疗过程有很大帮助。

参考文献：

1、Lee E H J, Murad J P, Christian L, et al. Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 4737.

2、Sarén T, Saronio G, Marti Torrell P, et al. Complementarity-determining region clustering may cause CAR-T cell dysfunction[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 4732.

3、Breen W, Young J R, Hathcock M, et al. Metabolic PET/CT Analysis of Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma Prior to Axicabtagene Ciloleucel CAR-T Infusion: Predictors of Progressive Disease, Survival, and Toxicity[J]. Blood, 2021, 138: 2518.

4、Bachanova V, Nachman P H. Two for one? CAR-T therapy for lymphoma benefits concurrent autoimmune disorders[J]. Bone marrow transplantation, 2023: 1-2.