AACR两项早期研究：CAR-T疗法在实体瘤中展现出潜力
来源： 符苏 生物探索
淋巴细胞攻击癌细胞的图示（图片来源：La Jolla研究所）
目前，CAR-T疗法在治疗白血病、淋巴瘤等血液癌症方面表现出积极的疗效。科学家们一直试图努力在实体瘤中复制CAR-T对抗血液癌症的业绩。但是，这一应用却面临着多重阻碍——与白血病、淋巴瘤不同，实体瘤更具有异质性，且会表达更多的肿瘤蛋白（这会增加CAR-T细胞准确靶向肿瘤的难度）。
“肿瘤组织中的细胞并不是都表达相同的肿瘤蛋白，所以仅仅只靶向一种蛋白质可能会限制CAR-T疗法的功效。”贝勒医学院的Shoba Navai解释道，“此外，大的肿瘤组织会对T细胞的进入造成物理障碍。”同时，实体瘤更倾向于在对抗T细胞中的环境中生长，这会抑制免疫细胞发挥效用。
即便困难重重，科学家们并没有放弃努力。在最新举办的2019年度美国癌症研究学会年会（AACR）上，来自Memorial Sloan Kettering（MSK）癌症中心和贝勒医学院的研究团队分别报告了CAR-T疗法在治疗一些晚期实体瘤（间皮瘤和肉瘤）上的潜力。
靶向间皮素的CAR-T疗法
在由MSK 癌症中心的胸外科副主任Prasad Adusumilli领导的研究中，共21名患有恶性胸膜疾病的患者（其中有19位患有间皮瘤，一位是转移性肺癌、另一位是转移性乳腺癌）接受了CAR-T治疗。结果显示，这可能是一种更有效的治疗策略。
间皮瘤是一种与石棉暴露有关的恶性实体瘤，预后效果特别差。2003年，铂类化疗药物组合获批用于治疗这一肿瘤，当时的中位生存期只有约3个月。此外，包括默沙东的Keytruda（pembrolizumab）等在内的免疫检查点抑制剂的早期试验仅仅表现出轻微的反应率。
Prasad Adusumilli团队设计的CAR-T（IcasM28z）靶向一种多数癌细胞表面都会表达的蛋白——间皮素（mesothelin）。这些细胞还添加了Icaspase-9“安全自杀”开关，一旦在患者体内发生意外毒性，这个开关会被启动从而消灭所有的CAR-T细胞。
在化疗预处理后，研究人员将CAR-T细胞注入患者胸膜腔中。38周后，有13名患者的外周血中依然可以检测到CAR-T细胞，并且它们的存在与血液中间皮素相关肽水平降低50％以及肿瘤消退有关。
除了CAR-T，研究团队还进行了PD-1的联合疗法，因为临床前研究显示，面对实体瘤，CAR-T疗法会出现“T细胞疲倦”的现象，而PD-1抗体可以重新激活这些细胞，并在小鼠试验中显现出根除肿瘤的效果。
在接受CAR-T和至少三个周期的抗PD-1治疗的11名患者中，有8名患者的肿瘤缩小。其中有两名患者在60周和32周时一直对治疗有完全的缓解反应。
重要的是，临床试验并没有出现CAR-T细胞相关毒性高于2级的现象，而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征（CAR-T细胞疗法的常见副作用）。
Prasad Adusumilli表示，这是一项早期临床试验，对于CAR-T的长期疗效依然尚未确定。但是已有数据依然让人兴奋。而且，联合疗法并没有让每个人都受益：21名患者中有12名最终依然出现了癌症发展的情况。
目前，MSK癌症中心已经将靶向间皮素的CAR-T技术授权给一家位于加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司Atara Biotherapeutics，用于进一步研究。
靶向HER2阳性肿瘤：有抗癌活性
来自贝勒医学院的Meenakshi Hegde和Shoba Navai团队则是测试了靶向HER2的CAR-T疗法。结果同样让人欣慰。
HER2是一种在许多不同的实体肿瘤类型中发现的蛋白质，最典型的莫过于乳腺癌，HER2阳性的肿瘤转移的风险相对更高。对于复发性或者难治性肉瘤患者而言，可以选择的治疗手段相当有限。
Meenakshi Hegde团队之前的研究已经证实，相比于曲妥珠单抗，靶向HER2的CAR-T细胞能够更好的靶向表达低水平HER2的肿瘤细胞。
在Ⅰ期试验中，研究团队共招募了10名患有难治性或转移性HER2阳性肉瘤患者（其中5例患有骨肉瘤，3例患有横纹肌肉瘤，1例患有尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他们接受了多达3次的CAR-T细胞注射。
结果显示，有8位患者体内的CAR-T细胞在第7天出现中位峰值扩增，并且他们可以在输注后6周检测到CAR-T细胞。其中，一位横纹肌肉瘤患者（已经转移至骨髓中）在接受CAR-T治疗后出现了12个月的缓解期，但是后来依然复发了。同样，这项研究也没有出现神经毒性，但是有2名患者出现了细胞因子释放综合征（风险大于2级）。
研究人员表示，相比于治疗血液癌症的CAR-T细胞，靶向HER2的CAR-T细胞治疗能力更为有限。他们需要更多的患者，进行更多的验证，以确定疗效和最佳剂量。
抗癌之路任重道远
事实上，无论是实体瘤还是血液癌，CAR-T疗法都存在挑战（表格信息参考自The Scientist：CAR-T Cells in Solid Versus Liquid Cancers）
包括GSK、TCR2 Therapeutics和Ziopharm在内的几家制药公司都已经转向CAR-T的“表亲”——T细胞受体疗法（T cell receptor，TCR），同样是利用患者自身T细胞治疗癌症，但是与CAR-T细胞识别抗原的机制完全不同。
参考《Nature Biotechnology》期刊的上一篇综述，TCRs利用α和β肽链构成的异元二聚体（heterodimer）来识别由主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）呈现在细胞表面的多肽片段。CARs则利用能够与特定抗原结合的抗体片段来识别肿瘤细胞表面的抗原。
考虑到MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，所以与CARs相比，TCRs理论上能够靶向更多的抗原。但是，围绕这两种抗癌技术在实体瘤中的应用还处于早中期，CAR-T疗法还有很多的困难需要克服，例如约30-50%的患者在治疗后出现癌症复发，10-20%的患者无法进入缓解期等。
参考资料：
1）Early studies hint at some potential for CAR-T therapy in solid tumors
2）Mesothelin-targeted CAR T-cell therapy shows early promise in patients with solid tumors
3）Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy
4）Driving T-cell immunotherapy to solid tumors
5）HER2-targeted CAR T-cell therapy shows promising antitumor activity in patients with sarcoma
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