瞄准“血癌”,射击,突突突!
邓鸣贺
照片上的男孩,大家一定不会陌生。邓鸣贺,人称"豫剧红孩儿",歌舞、戏曲、小品俱佳,曾是河南电视台2010年度《梨园春》少儿银奖擂主。代表作品有《不是我的菜》、《剪花花》、豫剧《朝阳沟》等。
2012年成为龙年春晚开门福娃并登上2013年中央电视台春节联欢晚会。2013年2月19日,邓鸣贺因确诊患上急性髓细胞白血病而在北京市儿童医院接受5次强化疗,2013年8月13日已正式康复出院。
2015年4月28日晚22时30分许,"年画娃娃"邓鸣贺因白血病复发,于北京市海军总医院抢救无效逝世,年仅8岁 。
白血病,亦称作血癌,是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织,同时使正常造血受抑制,临床表现为贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。
每年中国新增白血病患者7万多人,急性淋巴细胞白血病是其中最常见的一种亚型,而它大部分发生在2到5岁的儿童身上,只有小部分会出现在45岁的成人身上。据报道,我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。
化疗、骨髓或干细胞移植对许多病患虽然有疗效,但毕竟要面对极大的移植手术风险;再说,要找到适当的骨髓捐赠往往不容易。
过去白血病治疗一直采用的是“教育分化疗法”,不是从根本上杀死致病细胞。
化疗法:化疗是化学药物治疗的简称,是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移,直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。
它是一种全身性治疗手段,和手术、放疗一起,并称为癌症的3大治疗手段。传统药物治疗,这些药物都叫细胞毒药物,细胞毒药物用俗话讲对所有的细胞通吃,不管好细胞、坏细胞都吃。
不可避免的是,患者必须要接受煎熬的化疗过程。而且这带给孩子们的将是伴随终生的副作用,不育甚至是继发性癌症,而且有些白血病患者对化疗药物表现为耐受。
因为,为了抑制变异的癌细胞继续扩散,用化疗的方法,把机体的癌细胞杀死,同时它还把人体内的正常细胞杀伤,需要重新构建人体的免疫系统。所以白血病人只能呆在高度消毒杀菌的环境下,费用就因此而成为一个天文数字。
而对于现在来说,化疗后的白血病发病率还是比较高的。为什么呢?
据研究表明,白血病复发的根源是LSC的存在,即白血病干细胞。而在化疗过程中,由于它的抗药机制比较好,所以没有完全被杀死,所以它还隐藏在人体中,经过一段时间,它还会重新分化成变异过的白细胞,重新扩散,形成白血病。所以,只有从根本上杀死LSC,才能真正从本质上消除白血病的隐患。
但是,应该怎么去杀死一个抗药性很好的LSC,并且不对其他的细胞产生危害,尤其是HSC(造血干细胞),防止它的再次变异呢?
首先需要了解LSC的来源。现在很多人认为,LSC实际上是HSC的恶性转化,所以两者在很多方面是有共性的。
但是想要只杀死LSC而不去伤害HSC,就要将两者细胞放在一块,进行对比研究,找到两者的差别,利用这个差别,来去杀死LSC。
特别是研究两者的表面分子,找到两者表面分子的差异,用一些靶向药物,即只识别表面的那种特定的分子,通过他们的特异性识别,之后运用药物,让其进入细胞中,把那个细胞杀死,这也就是所谓的靶向治疗。
目前科学家们发现,它们两者有三种特异性。
TM-3(T细胞免疫球蛋白粘蛋白—3),因为它在大多数LSC表面上,而在HSC上不表达。可能会与LSC变异的基因有关,由它来合成出这些特殊的蛋白。也可能与LSC特殊的微环境有关,因为在很多信号分子和离子相互作用中,会出现很多不同的景象。
NF-KB分子的活性。经过研究发现,NF-KB在LSC中被活化,处于活跃的状态,对LSC的增殖分化有一定的影响。而在HSC中它却未表达。所以根据它,同样可以利用生物导弹进行靶向治疗。
FLT3。它也是一种信号分子,可以调节它们的分化。机体正常时参与HSC的增殖分化,而基因突变后,提高了白血病的发病率。同时它还能激活ras,ras是NF-KB的活化因子,所以利用抑制FLT3的活性,不光可以直接降低白血病的发病率,还能从抑制NF——KB活性上更好的抑制LSC的增殖分化。
另一方面,研究表明,LSC的细胞大多数处于静止期,未能分化成熟。
而化疗的药物只对分化成熟的白血病细胞有杀伤性,所以想用化疗来治疗,要用药物诱导LSC处于分裂期,才能有效杀伤,不过在诱导过程中,要注意限制它的的过度分裂,否则用药物也不一定能有效的控制它的转移和分裂。
迈阿密米勒医学院的研究人员Stephen D. Nimer博士,通过研究发现了一种可以阻断急性骨髓性白血病(AML)发展的新型技术,阻断一种名为PRMT4的酶类就可以让白细胞死亡,这项研究为开发靶向PRMT4的新型白血病疗法提供了一定思路。
Nimer说道,很多年以来我们一直致力于寻找影响白血病发病过程的酶类,如今我们发现了PRMT4,其是精氨酸甲基转移酶蛋白家族的一员,其可以在细胞水平上关闭或者开启基因的表达;这项研究中研究者解析了PRMT酶类在正常干细胞发育成为成熟血细胞过程中所扮演的重要角色。
PRMT4在一系列生化过程中扮演着重要角色,包括肌肉细胞分化以及T细胞发育;Nimer说道,我们在白血病患者的组织样品中发现了较高水平的PRMT4,并且鉴别出PRMT4抑制人类干细胞的分化的分子机制。
目前很多美国的制药企业正在努力进行癌症及其它疾病的遗传酶类抑制剂的研究开发,这项研究对于帮助其开发治疗AML的新型药物提供了很好的研究基础和一定的思路。
由于化疗药物的选择性不强,在杀灭癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞,从而出现药物的不良反应。因此,在接受化疗药物的时候,一方面希望能够达到最佳的抗肿瘤作用,另一方面也要注意预防和识别化疗药物的不良反应。
既然如此,我们能否通过抑制LILRB4,在体内重塑T细胞的活性,抗击白血病呢?研究人员们发现,使用抑制LILRB4的抗体能在多种小鼠模型里,重新激活T细胞攻击白血病的能力。
更令人欣喜的是,如同其它免疫疗法一般,抑制LILRB4的抗体能让免疫系统产生“记忆力”,预防同种癌症的再次发生。这些结果也表明,LILRB4有望成为免疫疗法的全新靶点。
2018年11月29日,美国食品和药物管理局(FDA)已批准Xospata(gilteritinib),用于经FDA批准的一种检测方法证实存在FLT3突变的复发性或难治性(药物难治)急性髓性白血病(AML)成人患者的治疗。
Xospata是一种口服疗法,此次批准,使该药成为FDA批准用于复发性或难治性AML患者群体的首个也是唯一一个FLT3靶向制剂,同时也标志着安斯泰来进入了美国血液癌症治疗领域。
也就是说,白血病靶向疗法终于从实验室进入实际应用阶段,也标志着人类攻克血癌战役,取得了决定性的胜利。
对肿瘤细胞进行特异性识别
能准确识别肿瘤细胞的“精准打击武器”——靶向药物问世,为白血病在内的多种恶性肿瘤治疗提供了新的思路。Xospata正是以FLT3基因变异为靶点的精准治疗药物。
现有技术方便检测FLT3变异
Xospata属于第二代FLT3抑制剂,针对FLT3跨膜区内部串联重复(ITD)和FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD)这2种不同的突变具有抑制作用。
FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者,与恶化的无病生存和总体生存相关。FLT3-TKD突变影响约7%的AML患者。尽管对这些突变的影响还不太清楚,但它们与治疗耐药性有关。
作用机理
Xospata是一种抑制多受体酪氨酸激酶的小分子,包括FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。
Xospata对外源性表达FLT3的细胞FLT3-ITD、酪氨酸激酶结构域突变(TKD)FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y具有抑制FLT3受体信号转导和增殖的能力,并诱导表达FLT3-ITD的白血病细胞凋亡。
FLT3基因缘何变异仍未知
白血病的病因仍未浮出水面,有针对性的一级预防也只是“纸上谈兵”。
然而,防治疾病讲究的是先“防”后“治”,“防”始终处于重要的地位,这种地位在高危害性的肿瘤等疾病面前尤为关键。
因此“广撒网”式的预防十分必要,如生活工作中避免接受意外放射、远离有毒化学试剂、避免病毒感染等;同时也应养成健康的生活习惯、及时舒缓工作压力、保持心情舒畅、戒烟限酒等。
饮食保健
1、高蛋白:白血病是血细胞发生了病理改变所致,这类病人机体内蛋白质的消耗量远远大于正常人,只有补充量多质优的蛋白质,才能维持各组织器官的功能。蛋白质另一功能是构成抗体,具有保护机体免受细菌和病毒的侵害,提高机体抵抗力的作用。所以,白血病患者应摄人高蛋白饮食,特别是多选用一些质量好、消化与吸收率高的植物性蛋白和豆类蛋白质,如、豆腐、豆腐脑、豆腐干、腐竹、豆浆等。以补充身体对蛋白质的需要。
2、多进食含维生素丰富的食物:临床资料证明,恶性肿瘤患者中约有70~90%的人体内有不同程度的维生素缺乏。国外医学研究证明多吃富含维生素C的蔬菜与水果,能阻止癌细胞生成扩散。摄人大量维生素C,还能增强机体的局部基质抵抗力和全身免疫功能,从而达到控制和治疗癌症的目的。含维生素C丰富的食物有油菜、雪里蕻、西红柿、小白莱、韭莱、荠莱、山楂、柑桔、鲜枣、猕猴桃、沙棘及柠檬等。
维生素A可刺激机体免疫系统,调动机体抗癌的积极性、抵抗致病物侵人机体。含维生素A丰富的食物有胡萝卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠莱等。
3、多摄入含铁质丰富的食物:白血病的主要表现之一是贫血,所以在药物治疗的同时,鼓励病人经常食用一些富含铁的食物,如动豌豆、黑豆、绿色蔬菜、大枣、红糖、黑木耳、芝麻酱、蛋黄等。
4、少食多餐,容易消化:白血病患者,尤其在治疗过程中,消化系统往往会出现诸多反应如恶心、呕吐、腹胀、腹泻等症状,此时可采取少食多餐的进食方法,或在三餐之外,增加一些体积小、热量高、营养丰富的食品,如糕点、巧克力、面包、猕猴桃、鲜蔬汁等。
总之,白血病患者由于机体代谢亢进,免疫力低下,需给以高热量、高蛋白、富含维生素、矿物质而易消化的饮食,以补充体内热量及各种营养物质的消耗。