T细胞研究再获突破！又一生物指标可提前预测免疫疗效！

对于癌症患者来说，免疫疗法的横空出世创造了太多奇迹。不论是大幅度延长患者的5年生存期，还是在多种不同的癌症中都可以发挥治疗效果，免疫疗法都足以配得上这句“人类最有希望攻克癌症的治疗方法”。在血液肿瘤中，CAR-T细胞疗法取得了辉煌的战果，抗PD疗法同样彻底地改变了肿瘤尤其是实体肿瘤的治疗策略。

但是问题同样存在——在实体肿瘤患者中，存在的一个严重的问题就是整体响应率不高。

抗PD疗法在实体肿瘤患者中整体的有效率只有20%～30%。到底是为什么有的人可以响应抗PD治疗但是有的人就无效呢？

于是很多研究开始把研究方向集中到哪些患者可以响应抗PD治疗，通过不断地努力，研究人员也发现了可以用来预测抗PD治疗是否起作用的几个重要标志——包括PD-L1表达，肿瘤突变负荷（TMB）以及肿瘤的微卫星不稳定性。

但是这些指标并不足以覆盖所有的肿瘤患者，研究人员依旧在不断地寻找更多的指标用来判断癌症患者是否会响应免疫疗法。

而在最新一期的《Cell》杂志上，由马萨诸塞州综合医院（MGH）和麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究人员就为我们带来了癌症患者是否响应免疫疗法的新判断标准。

这项研究的入组患者为黑色素瘤患者，通过对使用免疫疗法的32位黑色素瘤患者16291个免疫细胞中的RNA水平进行鉴定，最终确定了不同基因表达模式下的免疫细胞亚群，在其中杀伤性T细胞会存在一个特殊的状态，和肿瘤的清除有着很大的关系，并且研究人员同时确定了和该特殊状态相关的特定标记蛋白。

在黑色素瘤患者中，研究人员确定了T细胞的2个重要状态——一个是类似于干细胞状态的记忆杀伤性T细胞的状态，这种状态的T细胞更多地出现在对于抗PD疗法有效果的患者人群中；而T细胞的另一个状态则更加类似于“疲惫”或者功能失调，而这，往往出现在大部分对抗PD治疗无效的患者人群中。

而在这个过程中，研究人员确定了对于干细胞记忆样的杀伤性T细胞有着重要作用的转录因子TCF-7，目前使用 TCF-7来预测患者是否会对抗PD疗法有作用的临床试验正在开展中。

与此同时，在阻断不同的基因的测试中，研究人员发现同时阻断CD39和TIM3可以减少肿瘤的生长。

通过将CD39抑制剂和抗PD治疗或CTLA-4疗法联用，可以大大地提高小鼠的生存期，接受治疗后活过40天的小鼠的比例增加了300%！

同样的，在不响应免疫疗法的患者中，也确定了另一种转录因子BATF，这种因子和“疲惫”的T细胞相关性很大，并且在不响应免疫疗法的癌症患者群体中大量表达。因此，针对这一转录因子或许同样可以开辟另一片治疗的天地。

可以说，在此之前对于癌症如此大样本量的研究是极其耗时耗力耗资金的，但是随着测序成本的降低和新技术的不断改进，我们对于癌细胞的认知将会突飞猛进的增长，而与之相对应的，就是我们的治疗技术会越来越精确，同时也意味着不同的癌症患者可以获得更适合自己的疗法，而这将会给患者带来更多的治疗获益，同时治疗成本也会不断地下降。

参考资料：https://medicalxpress.com/news/2018-11-specific-cd8-cell-states-response.html

Defining T Cell States Associated with Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma