第五-九章 神经受体药理学

写这篇文章的初衷，是因为红妈得了重症肌无力，在使用溴吡斯的明过程中，我重新了解M胆碱能受体、溴吡斯的明的副反应等等，深深感到当年在学习这部分药理基础的时候的困惑与不解。在重读药理学后，予以总结归纳，温故而知新。

一、传出神经系统基本概念和分类

传出神经系统概述.jpeg

二、传出神经系统分类方法：在后续的药理描述、药物分类中还是采用了以神经递质/受体作为分类的方法，对于记忆和理解更为有利

• 1. 按解剖分为自主神经系统(含交感神经系统和副交感神经系统) 和 运动神经系统

• 2. 按神经递质分为：胆碱能神经和肾上腺素能神经。

     需 要 强 调 的 是,胆碱能神经，不论N还是M受体，都是依靠乙酰胆碱这种递质进行信号传递的；而肾上腺素能受体的，不论α还是β受体，依靠肾上腺素/去甲肾上腺素进行信号传递。
     这里要补充一个易混淆的知识点：两栖类动物的传出神经系统多数释放肾上腺素 ；而哺 乳 动 物 ，传 出 神 经 主要 释放的是去甲肾上腺素，当然在个别传出神经和 中 枢 神 经 系 统 中 也释 放 肾 上 腺 素 。 但我 们 习惯性地将其统称为 肾 上 腺 素 能 神 经 ， 但 实 际 包含了 肾 上 腺 素 和 去 甲 肾 上 腺 素。

• 3. 传出神经受体是依照神经递质来的：胆碱能受体和肾上腺素受体(意为能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体)

     
     复杂化后的具体模式图

三、传出神经受体的细致分类及其支配效应器

传出神经受体的细致分类及其支配效应器.jpeg

四、内脏支配：肾上腺素能受体(交感)和M受体(副交感)。这样就将以往的交感/副交感支配与肾上腺素能受体/M受体支配和谐统一了起来。

内脏支配

节后效应器支配规律，可帮助我们对α、β、M受体支配功能进行记忆

i效应器α/β/M支配规律

接下来我们通过看图说话对所有支配功能进行记忆

• 总结来讲，肾上腺素能α和β(交感)的作用自相拮抗，副交感(M胆碱能)与对应交感支配的作用拮抗。心血管、皮肤、代谢仅接受肾上腺素能(交感)支配；胃肠道分泌仅接受M胆碱能(副交感)支配。
• 肾上腺素能α受体：主要作用为收缩，形象地概括，就是生理行为都收紧了。收缩的包括：1.虹膜辐射肌(又称瞳孔扩张肌,其收缩的结果是扩瞳)、2.血管(含皮肤、内脏和骨骼肌)、3.胃肠道括约肌、4. 抑制胰酶分泌 5.泌尿道括约肌、6. 妊娠子宫、7.阴茎射精、8.皮肤竖毛肌、汗腺、9. 升高血糖(这是α唯一的提高代谢功能) 10.抑制代谢产能(抑制胰岛素分泌、抑制脂肪分解)
• 肾上腺素能β受体：主要作用为舒张，形象概括为生理行为都放开了。舒张的包括：1.睫状肌(晶状体变薄)、2.心脏加速、收缩增强(为生理行为的放开做支持)、3. 皮肤及内脏血管 4. 支气管平滑肌、4. 胃肠肌壁、5. 膀胱肌壁、6.妊娠子宫 7.促进代谢(升高血糖、促脂肪分解、胰岛素分泌肾素释放)
• M胆碱能受体：既有收缩，又有舒张，但总归是与交感神经的效应相反。
  • 交感(α)收缩辐射肌扩瞳,M就收缩环状肌缩瞳；交感(β)舒张睫状肌使得晶体变平,M就收缩睫状肌使晶体增厚，屈光变近
  • 交感的β受体加速和兴奋心脏，M2就减慢心率、减弱心脏肌力；
  • 交感对血管的主要作用是收缩，M能够促进血管内皮释放EDRF，起到扩血管作用
  • 交感的β2舒张支气管平滑肌，M3就收缩支气管平滑肌
  • 交感使得胃肠道平滑肌舒张，M3就使其收缩；交感使得胃肠道括约肌收缩，M3就使得括约肌舒张。
  • M独有地促进胃肠道分泌
  • β促进膀胱壁舒张，M就使得膀胱壁收缩；α促进泌尿道括约肌收缩，M就使得括约肌舒张
  • 交感对子宫有收缩(α)和舒张(β)作用，M使得子宫收缩
  • α使得阴茎射精，M就使得阴茎勃起(硬着不射)

  • M胆碱能受体对于血管的特殊作用：对于全身大多数血管而言，它通过促使内皮细胞释放内皮细胞依赖性舒张因子（EDRF）如NO，进而使血管舒张；较为特殊地，仅骨骼肌血管有M受体分布，可使得骨骼肌血管舒张。

    
    瞳孔肌肉_位于虹膜

睫状肌是嵌在睫状体基质中的平滑肌，当这种肌肉收缩时，它向前拉动睫状体。这导致晶状体的带状纤维松弛，使晶状体收缩，变得更加凸出。这一过程增强了晶状体的折射力，在焦距调节过程中起着重要作用

睫状肌示意图 交感_副交感支配
交感_副交感支配_2

在总结完上述规律后，我们通过想象一个人在紧张状态时的表现来对交感支配的功能进行记忆：紧张时，

• 1. 瞳孔放大(α收缩辐射肌),心跳加速加强(β),手脚发凉出汗(a收缩血管、促进汗液分泌)、血糖升高供能(αβ共同促进糖原分解和糖异生
• 2. 内脏平滑肌舒张以及括约肌收缩：
  • β舒张支气管平滑肌(利于大口呼吸)、
  • α β舒张胃肠平滑肌，a收缩胃肠道括约肌：减少胃肠蠕动别拉胯
  • α舒张膀胱平滑肌、收缩膀胱括约肌：别尿裤兜
• 3. 容易早泄(α促进射精反射)

晚上的时候，迷走神经兴奋

• a) 瞳孔缩小(M-收缩环状肌)、晶状体变厚(M-收缩睫状肌)、心跳变慢变弱(M)、
• b ) 收缩内脏平滑肌、舒张括约肌：
  • 晚上容易咳嗽(M收缩支气管平滑肌)、
  • 容易肚子痛(M收缩胃肠道壁)、反酸（M促进胃分泌增加）
  • 想尿尿(M收缩膀胱平滑肌、扩张括约肌)、
• c) 有助于打炮(勃起)

五、传出神经系统药物分类

在上述基础上，我们可以开始对神经系统药物进行学习和记忆。在这之前，我们再做一个简要概括： 传出神经系统药物分类概括

传出神经系统药物概括版.png

5.1 胆碱能受体激动药：总的来说，M激动剂和N激动剂多数作为药理/毒理研究,因其覆盖面广，效应有时自相矛盾，且性质不稳定，难以进行广泛临床应用

• 5.1.1. 激动M和N

  * 乙酰胆碱ACh：作用广泛、选择性差、易被水解性质不稳定，难以到达效应部位，故无临床实用价值。但因其代表性，其药理作用被研究得很多，包括：
  * 激动M：1.减慢心率及减弱心肌收缩的作用，2.通过EDRF舒张全身血管(含肺及冠脉) ，3.致血压下降进而引起反射性心率增快；4.增强胃肠道平滑肌收缩、括约肌舒张、腺体分泌，可引起恶心呕吐嗳气、小肠痉挛和排便 5\. 泌尿道平滑肌收缩蠕动增加，膀胱三角区和外括约肌舒张促进排尿；6.腺体分泌增加(汗、泪、支气管腺体、唾液腺、消化腺) 7.瞳孔括约肌收缩(瞳孔缩小)和睫状肌收缩(晶状体增厚,看得更近)
  * 激动N: 骨骼肌神经肌肉接头，引起骨骼肌收缩。
  
  * 促乙酰胆碱释放药：氨吡啶。逆转神经肌肉阻滞、治疗肌无力、脑脊髓多发性硬化、阿尔茨海默等。 
  

• 5.1.2 单纯激动M：

    *   氯贝胆碱：主要针对M支配的胃肠道和膀胱平滑肌，对心血管无作用。用于术后腹胀气、胃潴留；非机械性阻塞引起的尿潴留。不良反应为脸红、出汗、嗳气、腹部痉挛性疼痛、膀胱紧张感、流涎。禁用于支气管哮喘、甲亢、冠脉缺血和消化性溃疡。
  
    *   毒蕈碱(muscarine)：当年正是因为毒蕈碱用于药理研究使得部分效应器敏感，进而将胆碱能受体中的一大类命名为M样胆碱能受体！通常是在一些蘑菇(捕蝇蕈、丝盖伞菌属、杯伞菌属)中含有，往往是吃了之后的中毒症状：流涎、流泪、恶心呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降、休克。可用阿托品 每隔30min 肌内注射1-2mg
  
    *   毛果芸香碱：又称匹鲁卡品。对眼和腺体作用较明显：缩瞳(虹膜的环状肌收缩)、降低眼压和使眼睛处于近视状态。腺体分泌增加：泪、唾液、胃腺、胰腺、小肠腺、呼吸道黏膜腺体。临床应用于青光眼；与阿托品交替用于虹膜炎(使其收缩/舒张，避免虹膜炎引起粘连)；颈部放疗后的口腔干燥
  
    *   槟榔碱 : 治疗青光眼。槟榔碱具有N受体激动效应
  

• 5.1.3 单纯激动N:

    *   Nm: 激动骨骼肌
  
    *   Nn：激动交感和副交感神经节和肾上腺髓质。
  
    *   烟碱(nicotine,即尼古丁)：从烟草中提取,可兴奋Nm和Nn。小剂量可激动N，大剂量可抑制N。其作用效果往往不确定，因剂量的变化其产生效应变化，故仅具有毒理学意义，无临床实用价值。
  
        *   Nn:小剂量烟碱激动交感神经节和阻断副交感神经节而加速心率；大剂量同步抑制交感和副交感可减慢心率；激动肾上腺素髓质的Nn受体可通过肾上腺素释放引起心率加速，血压升高
  
        *   Nm: 烟碱对骨骼肌的激动作用会迅速被其Nm阻断作用掩盖，造成肌肉麻痹。
  
    *   洛贝林作用弱于烟碱，曾用作反射性兴奋呼吸中枢药物：通过刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器上的N1受体,反射性地兴奋呼吸中枢。
  

5.2 胆碱能受体阻断药(作用类似于交感兴奋)

• 5.2.1 M胆碱受体阻断药：阿托品及其类似生物碱(山/东莨菪碱)、阿托品合成代用品、选择性M受体阻断药

  
  阿托品剂量效应关系

    *   阿托品：随剂量增加逐渐出现以下：消化腺分泌减少、瞳孔扩大、调节麻痹、胃肠道及膀胱平滑肌抑制、心率加快甚至中枢症状 
    *   临床用于：
    *    1.解除平滑肌痉挛 ：适用于各种内脏绞痛，膀胱刺激症状。
    *    2. 抑制腺体分泌：麻醉前减少呼吸道和唾液腺分泌、严重盗汗。剂量以不产生口干为主。
    *    3. 眼科：虹膜睫状体炎(松弛虹膜括约肌和睫状肌，有助于炎症消退)；与缩瞳药交替使用避免虹膜与晶状体的粘连
    *    4. 儿童配镜眼光滴眼：使得睫状肌松弛2-3天,具有调节麻痹作用，此时晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。
    *    5. 缓慢性心律失常
    *    6. 抗休克：可解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。这里值得探讨的是，原本副交感(M受体支配)兴奋的效果是血管扩张，
    *       理论上阻断了M的结果应该是收缩血管才对？注意这里书中提到的是“大剂量阿托品可用于解除血管痉挛……”，而又注意到书中提到当阿托品剂量升高时，
            对“N受体也有阻断作用”，因此，可能是通过对交感节前神经的阻断起到的“解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环”的效果。同时对休克且伴有高热、心率过快不宜使用阿托品。
    *    7. 解救有机磷酸(酯类)中毒
  
    * 阿托品禁用于青光眼和前列腺肥大：瞳孔括约肌和睫状肌舒张，房水增多，眼压增大；M胆碱能本来是通过促进膀胱平滑肌收缩，括约肌舒张促进排尿的；阿托品阻断后会加重排尿困难，因而禁用于排尿困难患者。
  
    * 异丙托溴铵：为阿托品的异丙基季铵化合物。药理效果为支气管扩张、心率加快、抑制唾液分泌
    * 临床主要用于慢阻肺和支气管哮喘：预防支气管哮喘发作；或与β受体激动剂一起控制哮喘症状。
  
    * 哌仑西平：阻断M1和M4,尤M1较强。抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，用于与抑酸有关的消化性溃疡治疗；较少出现口干、视力模糊；脂溶性低，不易进入中枢。
    * 达非那新：选择性阻断M2和M3,可用于对抗胆碱能性心动过缓(M2)和膀胱过度刺激引起的尿频、尿急、尿失禁。
  

• 5.2.2 N胆碱受体阻断药：包含Nn和Nm阻断药

• Nn阻断药，又称神经节阻滞药。因为Nn就分布在交感或副交感的节前神经节内。

    其药理是通过与乙酰胆碱竞争性地结合Nn,使得神经冲动无法向节后神经传递。
    因为同时阻滞了交感和副交感，因而其作用效果被交感和副交感的支配优势所影响。
    但又因为其药理作用往往呈现矛盾之势，因而现多已被临床摒弃。
  

• Nm阻断药：作用于神经肌肉接头突触后膜N胆碱受体，并产生神经肌肉阻滞的药物。故又称骨骼肌肉松弛药()；又分为除极化型和非除极化型。

  • 除极化型：琥珀胆碱。起效快，持续时间短。对肌肉的松弛作用从颈部开始至肩胛--腹部--四肢，以颈部(尤喉头肌和气管肌)和四肢最为明显；因而刚开始使用有肌束颤动；清醒患者有强烈的窒息感，因此禁用于清醒患者。临床用作小手术麻醉的辅助药，尤其是插管。
  • 非除极化型：筒箭毒碱(箭毒是印第安人用多种植物制成的肌松药物，动物中箭后四肢肌肉松弛，便于捕捉)。现多为其他类似药物所替代。

5.3. 胆碱能底物酶剂

5.3.1 抗胆碱酯酶药：通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，阻止乙酰胆碱水解，进而产生持续的胆碱能激活效应。由于乙酰胆碱这类直接进行胆碱能激活的药物不适用于临床，因此真正在临床发挥“拟胆碱能”效应的药物是抗胆碱酯酶药。

大体分为两类：1. 易拟性抗AChE药 2. 难拟性抗AChE药

    1. 易逆性抗AChE药：
    *  新斯的明：通过抑制AChE发挥完全拟胆碱作用，可同时兴奋M、N受体，并且可以直接兴奋骨骼肌运动终板的Nm受体，故对骨骼肌兴奋作用较强。
    * 临床应用：重症肌无力、手术后腹部胀气和尿潴留、阵发性室上性心动过速、青光眼(M胆碱能激活能降低眼压)。不良反应：胆碱能神经过度兴奋甚至过量之症状（含M、N及交感）。
    * 中毒时抢救措施：洗胃、维持呼吸；M阻断剂阿托品、N阻断剂(小剂量肌松药)
    
    * 吡斯的明：相较于新斯的明，作用较弱，N样作用较为明显，且起效缓慢，作用时间较长。
    * 用于重症肌无力、麻痹性肠梗阻、术后尿潴留。禁用于机械性肠梗阻、机械性尿路梗阻和心绞痛。
    * 毒扁豆碱：主要用于青光眼(降低眼压)：用于急性青光眼，后续用毛果芸香碱维持治疗。

    2. 难逆性抗AChE药：主要是有机磷类的农药，产生的是中毒作用。包括皮肤或呼吸道吸入(喷洒浓药过程中)以及口服作用(服毒)
    * 中毒症状就是M胆碱能过度激活的症状，称急性胆碱能危象。
    * M：瞳孔缩小、睫状肌痉挛、视力模糊。泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管、胃肠道腺体分泌增加。胸腔紧缩感(支气管平滑肌痉挛)。恶心呕吐腹痛腹泻。口吐白沫、呼吸困难、大汗淋漓、大小便失禁、心率减慢、血压下降。
    * N：肌肉抽搐震颤、进而肌无力(过度激活后就是无力)
    * 解救
    * 移除毒物(温水和肥皂清洗皮肤、抽出胃液、微温的2%NaHCO3(敌百虫禁用)或1%盐水反复洗胃、硫酸镁导泻
    * 解毒药物：1. 阿托品(针对M样症状效果较好)，为治疗急性有机磷中毒的特异性、高效能解毒药物；但对N样症状较差。2. AChE复活药：碘/氯解磷定、双复磷

5.3.2 ChE复活药：碘/氯解磷定、双复磷，用于解救有机磷中毒

5.4.肾上腺素能受体激动药

肾上腺素能受体激动剂

5.5.肾上腺素能受体阻断药

5.5.1 α受体阻断剂

• α1+α2: 酚妥拉明，临床用于1.外周血管痉挛性疾病 2. 肾上腺素滴注外渗 3.治疗休克：主张与去甲肾上腺素合用，对抗其α激动作用，避免小血管过度收缩的同时保留其对β的心脏激动作用，用于休克治疗。酚妥拉明2-5mg+去甲肾上腺素1-2mg+NS 500ml。4.治疗急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭 5. 嗜铬细胞瘤
• α1:哌/特拉/多沙唑嗪：治疗高血压和顽固性心脏功能不全。坦洛新（tamsolusin，又称坦索罗辛），治疗良性前列腺增生
• α2: 育亨宾，可进入中枢神经系统，阻断α2受体，促进去甲肾上腺素从神经末梢分泌。主要是用作实验研究药物，或治疗阳痿

5.5.2 β受体阻断剂

药理：主要是对β受体产生拮抗作用引起的效应
临床应用：1. 心律失常 2.心绞痛 3.充血性心力衰竭（扩张型心肌病） 4.高血压 5. 甲亢（甲亢引起各种儿茶酚胺导致的β受体过度兴奋）
禁忌：支气管哮喘 严重左心室功能不全 窦性心动过缓 中度房室传导阻滞
药物：普萘/纳多/噻吗/吲哚/拉贝/阿替/美托洛尔。卡维地洛（α1β1β2联合阻断），用于治疗高血压和充血性心力衰竭。