还在熬最长的夜？Cell：长期睡眠不足致死，问题在于肠道

来源：生物探索

用最贵的眼霜，熬最长的夜，是当代人相似的生活方式。熬夜、失眠成了城市夜生活的主题曲。睡眠不足的症状，想必大家都熟悉，疲倦乏力、注意力难以集中、健忘、易怒等等。

长期睡眠不足是致命的。早在1983年，美国芝加哥研究人员对小鼠进行了一项研究表明，完全缺乏睡眠不可避免地会导致死亡。然而，几十年过去了，一个核心问题仍然没有解决：为什么动物不睡觉会死？

现在，美国哈佛医学院的神经科学家发现了睡眠不足致死的因果关系。相关研究结果发表在6月4日的《Cell》杂志上。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049

研究人员发现，睡眠不足会导致果蝇和小鼠肠道中的活性氧(ROS)分子积累，而肠内积累的ROS会触发改器官的氧化应激。也就是说，ROS不仅是睡眠不足的相关因素，还是死亡的驱动器。好消息是，通过口服抗氧化剂化合物等方法清除动物肠道内的氧化物，即使长期熬夜，其寿命也和保持正常睡眠的动物没有差异。

睡眠是生命的基础。在人类中，慢性睡眠不足与心脏病、2型糖尿病、癌症、肥胖症、抑郁症和许多其他疾病有关。科学家们长期以来一直在研究睡眠，然而大多数研究工作都集中在大脑上，一直没有决定性的结果。

研究作者、神经生物学副教授Dragana Rogulja说：“我们惊讶地发现肠道在导致死亡的过程中起着重要作用。更让人惊讶的是，睡眠不足导致的过早死亡是可以避免的，中和肠道中的ROS就可以。”

在最新的研究中，研究小组在果蝇中进行了一系列实验。因为果蝇与人类共享许多调节睡眠的基因，而且果蝇的生命周期较短便于观察。他们通过基因操纵果蝇特定的神经元，使其表达一种热敏蛋白——该蛋白的活性可抑制睡眠。当果蝇被放置在29摄氏度的条件下，这种蛋白质诱导神经元保持持续活跃，从而抑制了果蝇的睡眠。

睡眠不足的果蝇（一天、七天、十天，从左到右）的肠道中会积聚活性氧（ROS）  

经过10天的睡眠剥夺后，果蝇的死亡率达到峰值，并在第20天左右全部死亡。在相同的环境条件下，保持正常睡眠的对照果蝇可以存活多达40天。

由于死亡率在第10天左右达到峰值，因此研究人员在那一天及之前几天寻找细胞损伤的标志。对比睡眠剥夺的果蝇和正常睡眠的果蝇，包括大脑在内的大多数组织都无差别，只有一个明显的例外——睡眠剥夺的果蝇肠腔内有大量的ROS堆积。

这些ROS是高度反应性的含氧分子，它们会大量破坏DNA和细胞内的其他成分，从而导致细胞死亡。ROS的积累在睡眠不足果蝇组中第10天左右达到峰值，并且当睡眠剥夺停止时，ROS水平降低。小鼠试验也证实了这一点，只有那些持续睡眠剥夺的动物肠道才会积累ROS。

比较睡眠不足（下排）和正常睡眠（上排）果蝇在各种组织中的ROS积累  

为了弄清楚肠道中的ROS是否在睡眠不足引起的死亡中起因果作用，研究人员研究了清除ROS积累是否可以延长生存期。他们测试了数十种具有抗氧化剂特性的化合物，这些化合物已知能够中和ROS，而且可以作为食品补充剂使用。结果发现，这些化合物（例如褪黑素、NAD）在清除肠道中的ROS方面特别有效，可使睡眠剥夺的果蝇具有正常或接近正常的寿命。值得注意的是，补充化合物并没有延长睡眠正常果蝇的寿命。

比较显示抗氧化剂化合物从睡眠不足的果蝇肠道清除ROS的功效  

通过基因调控果蝇以在其肠道中产生过量抗氧化酶的实验进一步证实了去除ROS在预防死亡中的作用。这些果蝇在睡眠剥夺时具有正常至接近正常的寿命，而在神经系统中过量产生抗氧化酶的对照果蝇则并非如此。

还值得注意的是，我们知道睡眠不足会干扰人体的饥饿信号传导途径，因此研究小组还测量了果蝇的食物摄入量，以分析进食与死亡之间是否存在潜在的关联。结果显示，与正常睡眠的对照组果蝇相比，一些睡眠不足的果蝇全天吃得更多。但是，限制食物的获取对生存没有影响。所以说，睡眠不足反而会变胖，症结就在于此。

总结来说，研究结果表明，肠道内ROS的积累在睡眠不足导致的过早死亡中起着核心作用。但研究人员警告说，还有许多问题仍未得到解答。比如，我们仍然不知道为什么睡眠不足会导致肠道内的ROS蓄积，以及为什么如此致命。

现在，研究人员正在努力寻找导致ROS在肠道中积累并随后造成生理破坏的生物学途径。研究小组希望他们的工作，能够抵消或减少睡眠不足带来的伤害。

早睡早起，从今晚做起。然而，道理都懂，却依旧过不好这一生。

参考资料：

[1] Sleep, Death and … the Gut?

[2] Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut