是谁拿到通往斯德哥尔摩的门票

2019年诺贝尔生理学或医学奖概览

北京时间2019年10月7日17时30分，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家威廉·凯林（William G. Kaelin）、格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）以及英国科学家彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe），以表彰他们在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面所做出的贡献。3位获奖者将共同分享900万瑞典克朗（约合人民币647万元）的奖金。

这个结果的公布，给科学界爆了一个不小的冷门！据瑞典公共广播电台(SR)曾预测，最热门获奖人选为在引发脑部疾病的Mecp2基因突变研究方面获得关键性成果的黎巴嫩裔美国人胡达·佐格比（Huda Zoghbi）。去年准确预测出获奖者的生物学家谢特泽（Jason Sheltzer）则认为，发现关键性DNA——CRISPR-Cas9的两位女科学家、法国人艾曼纽·夏蓬蒂（Emmanuelle Charpentier）和美国人珍妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）最有可能获奖，最终的结果可谓爆了个不大不小的冷门。

威廉·凯林（William G. Kaelin）、格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）以及英国科学家彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）分别来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）以及约翰霍普金斯医学院。这三名科学家发现了对人类及大多数动物至关重要的“氧气感知/调节通路”，即细胞如何感知和适应氧气浓度变化；他们发现了分子机制，可以调节基因的活性以应对不同水平的氧气。

一、什么是氧气感知通路？

氧气约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要：几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，将食物转化为有用的能量。众所周知，包括人类在内，绝大多数的动物离不开氧气。但我们对于氧气的需求，却又必须达到一个微妙的平衡。缺乏氧气，我们会窒息而死；氧气过多，我们又会中毒。为此，生物也演化出了诸多精妙的机制，来控制氧气的平衡。譬如对于深埋于组织深处的细胞来说，红细胞能为它们送上氧气。而一旦氧气含量过低，机体就会促进红细胞的生成，保持氧气的浓度在合理的范围内。当这种氧气平衡被打破时，就会导致一系列疾病，通过这种机理研究，可以进一步探讨相关疾病治疗，如脑组织缺血、脑梗、心梗、癌症、中风、感染、心衰等。

在上世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解这一现象背后的机制。他们发现，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明，一旦这段序列出现突变，生物体就对低氧环境无所适从。

后续研究发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β组合而成。在缺氧的环境下，HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。有趣的是，这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明，缺氧引起的红细胞生成，背后有着更为复杂的原因。而在人们后续阐明的调控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，调控了包括VEGF（能促进血管生成）的诸多关键基因。

简单地说，就是三位获奖人“发现了一种调节氧气含量下降时细胞如何适应的分子开关”。这个“开关”就是一种被称为缺氧诱导因子（HIF）的蛋白质。他们发现，在正常的氧气条件下HIF会迅速分解，但当氧气含量下降时，HIF的含量会增加。更为重要的是，HIF还可以控制EPO的表达水平，如果将其DNA片段插入某基因旁，则该基因会被低氧条件诱导表达。

二、这项研究对生理学和病理学的影响

由于上述三位诺贝尔奖得主的开创性工作，我们对不同氧含量如何调节基本生理过程有了更多了解。氧感机制允许细胞在肌肉进行剧烈运动等缺氧水平下更好地进行新陈代谢。氧感控制的适应过程还包括新血管的生成和红细胞的产生。我们身体的免疫系统和许多其他生理功能也被受到氧气感知机制的微调。在胎儿发育过程中，氧感机制对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。

目前，美国FDA批准的可用于治疗多发性骨髓瘤及淋巴瘤的硼替佐米，其抗癌活性就与抑制HIF-1的转录有关。

同时该发现也可用于研究治疗心梗或者脑梗等缺血缺氧性疾病，例如通过调节细胞的代谢，使缺氧的细胞渡过低氧期，并尽快恢复血管侧枝循环，从而缓解这些缺血性疾病的病情，加快痊愈的过程。

三、氧气感知通路的发现，在临床上已有运用

据文汇报报道，在三位诺贝尔奖获得者研究基础之上，瑞金医院肾脏专家陈楠教授领衔的全球首个低氧通路新药——罗沙司他的临床研究正在进行中。今年7月，陈楠教授领导的两项关于最新的肾性贫血治疗药物——罗沙司他的研究结果同时在《新英格兰医学杂志》上发表。

据悉，罗沙司他是全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，目前已作为国家1.1类新药通过中国国家药品监督管理局(NMPA)优先评审批程序，超越美国、日本及欧洲，率先在中国获批上市，用于透析患者肾性贫血治疗。该药的上市对我国及全球肾性贫血患者治疗影响深远。

除此之外，2017年起在西藏日喀则市人民医院进行红细胞单采术治疗高原性红细胞增多症，取得了良好的效果。

四、历年诺贝尔生理学或医学奖的亮点

截至目前，诺贝尔生理学或医学奖共有219人获奖，其中仅有12名为女性，占比不到5.5%。最近一位女性获奖人是中国女药学家屠呦呦，她于2015年因发现治疗疟疾的新疗法获奖。

诺贝尔生理学或医学奖最年轻的获奖人为32岁的加拿大生理学家弗雷德里克·格兰特·班廷，他于1923年因发现胰岛素获奖。最年长的获奖人为87岁的美国生物学家裴顿·劳斯，他于1966年因发现前列腺癌的激素疗法获奖。