【写在世界“帕金森病”日】

【写在世界“帕金森病”日】

【写在世界“帕金森病”日】

自从1997年开始，将每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinson's Disease Day)。

这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。

帕金森病（PD）是一种常见的神经功能障碍疾病，主要影响中老年人，多在60岁以后发病。

其症状表现为静止时手、头或嘴不自主地震颤，肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍等，导致生活不能自理。

全球400万患者中有170万人在中国，帕金森已成中老年人“第三杀手”。

帕金森患者趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总人数的10%。

专家表示：该病与年龄老化、遗传、环境毒素（工农业污染、室内装修污染、手机、电脑辐射可能致病）的接触等综合因素有关。

20%患者因环境污染或受化学毒素侵蚀“中招”。

患帕金森的青少年往往有帕金森家族遗传背景，“他们之所以会早发病，是因为基因突变，而不只是单纯缺乏多巴胺而导致脑组织逐渐被破坏。”

一项流行病学调查证实，知识分子患帕金森病的比例的确比其他人群要高。

目前我国60岁以上的老年人超过1%患有帕金森病，65岁以上的老年人口中大约有1.7%的人患有帕金森病，70岁以上患病率达3%-5%，是继肿瘤、心脑血管病之后中老年的“第三杀手”，而且每年新发病例近十万人。

世界卫生组织专家预测，中国2030年的帕金森病患者将达到500万。

认识“帕金森病”

发病机制

帕金森病​的确切病因至今未明。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

年龄老化

PD的发病率和患病率均随年龄的增高而增加。PD多在60岁以上发病，这提示衰老与发病有关。资料表明随年龄增长，正常成年人脑内黑质多巴胺能神经元会渐进性减少。但65岁以上老年人中PD的患病率并不高，因此，年龄老化只是PD发病的危险因素之一。

遗传因素

遗传因素在PD发病机制中的作用越来越受到学者们的重视。自90年代后期第一个帕金森病致病基因α-突触核蛋白（α-synuclein，PARK1）的发现以来，目前至少有6个致病基因与家族性帕金森病相关。但帕金森病中仅5～10%有家族史，大部分还是散发病例。遗传因素也只是PD发病的因素之一。

环境因素

20世纪80年代美国学者Langston等发现一些吸毒者会快速出现典型的帕金森病样症状，且对左旋多巴制剂有效。研究发现，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一种1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）的嗜神经毒性物质。该物质在脑内转化为高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶离子MPP+，并选择性的进入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，促发氧化应激反应，从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。由此学者们提出，线粒体功能障碍可能是PD的致病因素之一。在后续的研究中人们也证实了原发性PD患者线粒体呼吸链复合物I活性在黑质内有选择性的下降。一些除草剂、杀虫剂的化学结构与MPTP相似。随着MPTP的发现，人们意识到环境中一些类似MPTP的化学物质有可能是PD的致病因素之一。但是在众多暴露于MPTP的吸毒者中仅少数发病，提示PD可能是多种因素共同作用下的结果。

其他

除了年龄老化、遗传因素外，脑外伤、吸烟、饮咖啡等因素也可能增加或降低罹患PD的危险性。吸烟与PD的发生呈负相关，这在多项研究中均得到了一致的结论。咖啡因也具有类似的保护作用。严重的脑外伤则可能增加患PD的风险。

总之，帕金森病​可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。

病理生理

帕金森病​突出的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。除多巴胺能系统外，帕金森病患者的非多巴胺能系统也有明显的受损。如Meynert基底核的胆碱能神经元，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，脑干中缝核的5-羟色胺能神经元，以及大脑皮质、脑干、脊髓、以及外周自主神经系统的神经元。纹状体多巴胺含量显著下降与帕金森病运动症状的出现密切相关。中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺浓度的显著降低与帕金森病患者出现智能减退、情感障碍等密切相关。

临床表现

帕金森病​起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。

静止性震颤（static tremor）

约70%的患者以震颤为首发症状，多始于一侧上肢远端，静止时出现或明显，随意运动时减轻或停止，精神紧张时加剧，入睡后消失。手部静止性震颤在行走时加重。典型的表现是频率为4～6Hz的“搓丸样”震颤。部分患者可合并姿势性震颤。患者典型的主诉为：“我的一只手经常抖动，越是放着不动越抖得厉害，干活拿东西的时候反倒不抖了。遇到生人或激动的时候也抖得厉害，睡着了就不抖了。”

肌强直（rigidity）

检查者活动患者的肢体、颈部或躯干时可觉察到有明显的阻力，这种阻力的增加呈现各方向均匀一致的特点，类似弯曲软铅管的感觉，故称为“铅管样强直”（lead-pipe rigidity）。患者合并有肢体震颤时，可在均匀阻力中出现断续停顿，如转动齿轮，故称“齿轮样强直” (cogwheel rigidity)。患者典型的主诉为“我的肢体发僵发硬。”在疾病的早期，有时肌强直不易察觉到，此时可让患者主动活动一侧肢体，被动活动的患侧肢体肌张力会增加。

运动迟缓（bradykinesia）

运动迟缓指动作变慢，始动困难，主动运动丧失。患者的运动幅度会减少，尤其是重复运动时。根据受累部位的不同运动迟缓可表现在多个方面。面部表情动作减少，瞬目减少称为面具脸（masked face）。说话声音单调低沉、吐字欠清。写字可变慢变小，称为“小写征”（micrographia）。洗漱、穿衣和其他精细动作可变的笨拙、不灵活。行走的速度变慢，常曳行，手臂摆动幅度会逐渐减少甚至消失。步距变小。因不能主动吞咽至唾液不能咽下而出现流涎。夜间可出现翻身困难。在疾病的早期，患者常常将运动迟缓误认为是无力，且常因一侧肢体的酸胀无力而误诊为脑血管疾病或颈椎病。因此，当患者缓慢出现一侧肢体的无力，且伴有肌张力的增高时应警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主诉为：“我最近发现自己的右手（或左手）不得劲，不如以前利落，写字不像以前那么漂亮了，打鸡蛋的时候觉得右手不听使唤，不如另一只手灵活。走路的时候觉得右腿（或左腿）发沉，似乎有点拖拉。”

姿势步态障碍

姿势反射消失往往在疾病的中晚期出现，患者不易维持身体的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。患者典型的主诉为 “我很怕自己一个人走路，别人稍一碰我或路上有个小石子都能把我绊倒，最近我摔了好几次了，以至于我现在走路很小心。”姿势反射可通过后拉试验来检测。检查者站在患者的背后，嘱患者做好准备后牵拉其双肩。正常人能在后退一步之内恢复正常直立。而姿势反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人搀扶才能直立。PD患者行走时常常会越走越快，不易至步，称为慌张步态（festinating gait）。患者典型的主诉为：“我经常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出现冻结现象，表现为行走时突然出现短暂的不能迈步，双足似乎粘在地上，须停顿数秒钟后才能再继续前行或无法再次启动。冻结现象常见于开始行走时（始动困难），转身，接近目标时，或担心不能越过已知的障碍物时，如穿过旋转门。患者典型的主诉为：“起身刚要走路时常要停顿几秒才能走的起来，有时候走着走着突然就迈不开步了，尤其是在转弯或是看见前面有东西挡着路的时候。”

非运动症状

帕金森病​患者除了震颤和行动迟缓等运动症状外，还可出现情绪低落、焦虑、睡眠障碍、认知障碍等非运动症状。疲劳感也是帕金森病常见的非运动症状。患者典型的主诉为：“我感觉身体很疲乏，无力；睡眠差，经常睡不着；大便费劲，好几天一次；情绪不好，总是高兴不起来；记性差，脑子反应慢。”

诊断

帕金森病​的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。根据隐袭起病、逐渐进展的特点，单侧受累进而发展至对侧，表现为静止性震颤和行动迟缓，排除非典型帕金森病样症状即可作出临床诊断。对左旋多巴制剂治疗有效则更加支持诊断。常规血、脑脊液检查多无异常。头CT、MRI也无特征性改变。嗅觉检查多可发现PD患者存在嗅觉减退。以18F-多巴作为示踪剂行多巴摄取功能PET显像可显示多巴胺递质合成减少。以125I-β-CIT、99mTc-TRODAT-1作为示踪剂行多巴胺转运体（DAT）功能显像可显示DAT数量减少，在疾病早期甚至亚临床期即可显示降低，可支持诊断。但此项检查费用较贵，尚未常规开展。

疾病治疗

治疗原则

1、 综合治疗：药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。目前应用的治疗手段主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。

2、 用药原则：用药宜从小剂量开始逐渐加量。以较小剂量达到较满意疗效，不求全效。用药在遵循一般原则的同时也应强调个体化。根据患者的病情、年龄、职业及经济条件等因素采用最佳的治疗方案。药物治疗时不仅要控制症状，也应尽量避免药物副作用的发生，并从长远的角度出发尽量使患者的临床症状能得到较长期的控制。

药物治疗

1、保护性治疗：原则上，帕金森病一旦确诊就应及早予以保护性治疗。目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂。近年来研究表明，MAO-B抑制剂有可能延缓疾病的进展，但目前尚无定论。

2、 症状性治疗

早期治疗

(1) 何时开始用药：疾病早期病情较轻，对日常生活或工作尚无明显影响时可暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活或工作能力，或患者要求尽早控制症状时即应开始症状性治疗。

(2) 首选药物原则： <65岁的患者且不伴智能减退可选择：①非麦角类多巴胺受体（DR）激动剂；②MAO-B抑制剂；③金刚烷胺，若震颤明显而其他抗PD药物效果不佳则可选用抗胆碱能药；④复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂；⑤复方左旋多巴；④和⑤一般在①、②、③方案治疗效果不佳时加用。但若因工作需要力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退则可首选④或⑤方案，或可小剂量应用①、②或③方案，同时小剂量合用⑤方案。≥65岁的患者或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B或COMT抑制剂。苯海索因有较多副作用尽可能不用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤且对其它药物疗效不佳时。

中期治疗

早期首选DR激动剂、MAO-B抑制剂或金刚烷胺/抗胆碱能药物治疗的患者，发展至中期阶段，原有的药物不能很好的控制症状时应添加复方左旋多巴治疗；早期即选用低剂量复方左旋多巴治疗的患者，至中期阶段症状控制不理想时应适当加大剂量或添加DR激动剂、MAO—B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂。

晚期治疗

晚期患者由于疾病本身的进展及运动并发症的出现治疗相对复杂，处理也较困难。因此，在治疗之初即应结合患者的实际情况制定合理的治疗方案，以期尽量延缓运动并发症的出现，延长患者有效治疗的时间窗。

常用治疗药物

1、抗胆碱能药物：主要是通过抑制脑内乙酰胆碱的活性，相应提高多巴胺效应。临床常用的是盐酸苯海索。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱等。主要适用于震颤明显且年龄较轻的患者。老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

2、金刚烷胺：可促进多巴胺在神经末梢的合成和释放，阻止其重吸收。对少动、僵直、震颤均有轻度改善作用，对异动症可能有效。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用。

3、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂：通过不可逆地抑制脑内MAO-B，阻断多巴胺的降解，相对增加多巴胺含量而达到治疗的目的。MAO-B抑制剂可单药治疗新发、年轻的帕金森病患者，也可辅助复方左旋多巴治疗中晚期患者。它可能具有神经保护作用，因此原则上推荐早期使用。MAO-B抑制剂包括司来吉兰和雷沙吉兰。晚上使用易引起失眠，故建议早、中服用。胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。

4、 DR激动剂：可直接刺激多巴胺受体而发挥作用。目前临床常用的是非麦角类DR激动剂。适用于早期帕金森病患者，也可与复方左旋多巴联用治疗中晚期患者。年轻患者病程初期首选MAO-B抑制剂或DR激动剂。激动剂均应从小剂量开始，逐渐加量。使用激动剂症状波动和异动症的发生率低，但体位性低血压和精神症状发生率较高。常见的副作用包括胃肠道症状，嗜睡，幻觉等。非麦角类DR激动剂有普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡。

5、复方左旋多巴(包括左旋多巴/苄丝肼和左旋多巴/卡比多巴)：左旋多巴是多巴胺的前体。外周补充的左旋多巴可通过血脑屏障，在脑内经多巴脱羧酶的脱羧转变为多巴胺，从而发挥替代治疗的作用。苄丝肼和卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂，可减少左旋多巴在外周的脱羧，增加左旋多巴进入脑内的含量以及减少其外周的副作用。

应从小剂量开始，逐渐缓慢增加剂量直至获较满意疗效，不求全效。剂量增加不宜过快，用量不宜过大。餐前l h或餐后1个半小时服药。老年患者可尽早使用，年龄小于65岁，尤其是青年帕金森病患者应首选单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂，当上述药物不能很好控制症状时再考虑加用复方左旋多巴。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。

6、儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂：通过抑制COMT酶减少左旋多巴在外周的代谢，从而增加脑内左旋多巴的含量。COMT抑制剂包括恩他卡朋和托卡朋。帕金森病患者出现症状波动时可加用COMT抑制剂以减少“关期”。恩他卡朋需与左旋多巴同时服用才能发挥作用。托卡朋第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6h服用，可以单用。COMT抑制剂的副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害，须严密监测肝功能，尤其在用药头3个月。

手术治疗

手术方法主要有两种，神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。神经核毁损术常用的靶点是丘脑腹中间核（Vim）和苍白球腹后部（PVP）。以震颤为主的患者多选取丘脑腹中间核，以僵直为主的多选取苍白球腹后部作为靶点。神经核毁损术费用低，且也有一定疗效，因此在一些地方仍有应用。脑深部电刺激术因其微创、安全、有效，已作为手术治疗的首选。帕金森病患者出现明显疗效减退或异动症，经药物调整不能很好的改善症状者可考虑手术治疗。手术对肢体震颤和肌强直的效果较好，而对中轴症状如姿势步态异常、吞咽困难等功能无明显改善。手术与药物治疗一样，仅能改善症状，而不能根治疾病，也不能阻止疾病的进展。术后仍需服用药物，但可减少剂量。继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征患者手术治疗无效。早期帕金森病患者，药物治疗效果好的患者不适宜过早手术。

疾病预后

帕金森病​是一种慢性进展性疾病，具有高度异质性。不同病人疾病进展的速度不同。目前尚不能治愈。早期患者通过药物治疗多可很好的控制症状，至疾病中期虽然药物仍有一定的作用，但常因运动并发症的出现导致生活质量的下降。疾病晚期由于患者对药物反应差，症状不能得到控制，患者可全身僵硬，生活不能自理，甚至长期卧床，最终多死于肺炎等并发症。

疾病预防

目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。当患者出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。因此，早期发现临床前患者，并采取有效的预防措施阻止多巴胺能神经元的变性死亡，才能阻止疾病的发生与进展。如何早期发现临床前患者已成为帕金森病研究领域的热点之一。基因突变以及快速动眼睡眠行为障碍、嗅觉减退等PD的非运动症状可出现在运动症状出现之前数年，它们可能是PD发生的早期生物学标记物。多个生物标记物的累加有可能增加罹患PD的风险。有关多巴胺能神经元的保护性药物目前尚在研究之中。流行病学证据显示每天喝3杯绿茶可以降低患帕金森病的风险。维生素E、辅酶Q10以及鱼油等可能对神经元有一定的保护作用。对于帕金森病，人们关注更多的往往是疾病的运动症状的影响，而对于疾病本身所伴随的精神症状往往关注不足，其实在疾病后期精神症状对生活质量甚至比运动症状更严重。

PD与精神症状

PD精神症状的表现形式

1. 抑郁

PD的抑郁类型可分为三类：反应性抑郁、内源性抑郁、波动性抑郁。反应性抑郁是患者在得知病情时的一种反应；内源性抑郁是为PD本身的症状，具有PD疾病本身所累及的相关神经系统结构病变的基础，这种类型抑郁可以出现在PD病程各期；波动性抑郁易被忽视。对于PD患者而言，运动症状不仅可出现波动，抑郁同样可以出现波动，它是剂末现象的一部分，采用针对运动波动的措施对波动性抑郁同样有效。

与普通抑郁症相比，PD的抑郁并无本质上的不同，但二者症状发生比例上存在差异，在情感淡漠、妄想及自杀企图方面，PD相关抑郁比普通抑郁症发生率低，说明PD患者的抑郁以轻中度为主。另一点不同在于，PD患者的抑郁较为难治，使用抗抑郁药的疗效并不好，难治性抑郁在PD抑郁患者占22%，而普通抑郁患者的难治患者比例只有10%。

PD患者的抑郁对生活质量影响很大，但是大家的重视程度并不够，英国的一项调查显示，早期PD患者抑郁症状发生率很高，常是促使患者就诊的重要因素，但往往很少受到关注，使得患者的生活质量没有得到更好地提高。

2. 焦虑

PD患者的焦虑和普通焦虑患者相比差异不大，主要表现为广泛性焦虑、惊恐障碍、社交恐怖、广场恐怖及非特异性焦虑等，相比之下出现惊恐障碍的患者较多。广泛性焦虑受到很多因素的影响，可能有情感淡漠表现、过度换气、震颤、体温调节障碍和自主神经损害。其中，自主神经损害及震颤的表现往往更加多见，且易受到运动症状影响，而情感淡漠表现不受运动症状影响。

3. 情感淡漠

情感淡漠为情绪反应降低的精神状态，分为行为型、认知型及情感型三类，主要核心为动机缺乏。其中认知型表现为对新鲜事物缺乏兴趣、对别人的问题漠不关心，占大部分；其次为行为型，主要表现为行为缺乏进取及创造性、依赖他人活动；情感型表现为平淡的情感和对客观或负面事件缺乏情绪反应。情感淡漠可独立存在，也常与抑郁同时出现。

4. 精神病性症状

除了上述之外，幻觉、妄想、错觉及存在的错误知觉等精神病学症状也较为常见。另外，冲动控制障碍虽然发生率较低，但随着病情进展，老年期患者的冲动控制障碍发生率逐渐升高，主要表现为暴饮暴食、性功能亢进、强迫性购物及赌博，除此之外还有冲动-强迫行为，如Punding（刻板、重复的无目的行为）及多巴胺失调综合征，主要表现为强迫性过度服用抗PD药物。

冲动控制障碍存在一定机制，影像学上可以看到多巴胺系统、腹侧纹状体及皮质产生改变，性别及年龄也会对冲动控制障碍的具体表现产生影响。临床药物与其亦存在相关性，多巴胺受体激动剂可能诱发冲动控制障碍，同时吸烟史、生活习惯及家族史也对其有一定影响。

二、PD精神症状的发生机制

与抑郁关系最密切的神经递质是5-羟色胺（5-HT），它产生于脑干的中缝核。研究发现，存在抑郁的PD患者脑脊液中，5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HTAA）多巴胺代谢产物高香草酸（HVA）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇（MHPG）减少。另一些经典研究表明，中缝核氨基酸脱羧作用减低，额叶眶面及尾状核（DA，5-HT向新皮层投射径路）代谢下降。

华西医院静息态fMRI研究表明，PD抑郁患者在眶额区局部自发性神经活动增强，而在前额叶-边缘叶网络系统内功能整合减少。另外一些病理研究发现，与对照组相比，丘脑不同部位的去甲肾上腺素神经递质水平均降低。

三、PD精神症状的治疗

当前指南推荐治疗PD抑郁的药物共有三种。首先是治疗PD本身的药物普拉克索，其具有确切的抗PD抑郁作用，可用于PD抑郁治疗。抗抑郁药帕罗西汀及文拉法辛缓释胶囊与安慰剂对比疗效有显著差异，可以用于PD抑郁治疗。

除此之外，SSRI类抗抑郁药，包括艾司西酞普兰等，尚缺乏足够的循证医学证据证明其疗效，但由于SSRI类抗抑郁药副作用较轻，可考虑用于PD伴发抑郁症状的治疗；司来吉兰在PD患者中也有潜在的抗抑郁疗效。

PD伴焦虑的治疗尚缺乏足够循证医学证据，PD患者焦虑一般与抑郁伴发，故抗抑郁治疗可以改善患者焦虑症状，对于中度焦虑可以使用苯二氮卓类药物，如劳拉西泮或地西泮。另外，与普通人群相似，SSRI类药品也可用于PD惊恐发作、社交恐惧及强迫症状的治疗。

在PD伴情感淡漠的治疗方面，国外近期的一项试验使用吡贝地尔300mg/d治疗，结果显示其可以明显降低PD淡漠评分。需要注意的是，吡贝地尔说明书最大剂量为250mg/d，这一研究使用的药物剂量是超出国内的说明书剂量的。

PD精神病性症状的治疗推荐使用氯氮平，对PD患者视幻觉、谵妄等精神病性症状有效，且不加重PD症状，甚至有试验证明其可对运动症状产生一定程度的改善，但其有粒细胞减少的副作用，因此需定期检查；此外喹硫平也可用于精神病性症状治疗。需要注意，精神科常用药物奥氮平由于会明显加重锥体外系症状，且并无改善PD患者精神病性症状的作用，因此不推荐使用。

最后，祈愿能够更好的提高帕金森病患者的生活质量和幸福指数！

【写在世界“帕金森病”日】

丁俊贵

2018年4月11日