新研究发现：用CRISPR改造一下，“坏”脂肪也能成“燃脂”小能

来源：生物探索

随着经济的发展和人们生活方式的转变，肥胖逐渐成为影响人类健康的最常见的营养障碍性疾病。据统计，全球有22亿人超重，每年至少有280万人死于与肥胖相关的疾病。然而问题在于，如何“消灭”肥胖？

众所周知，人体内存在白色脂肪和棕色脂肪两种脂肪，前者是“囤货”小能手，也是导致肥胖的“元凶”，后者则是人体内的“燃脂”小助手，但是含量非常稀少。最近，《Science Translational Medicine》发布的一项研究报告开发出一种将人体内的“坏”脂肪变为“好”脂肪的方法。

由哈佛大学医学院领衔的一支研究团队利用CRISPR基因编辑技术将源自人体的白色脂肪细胞转变为类褐色脂肪（HUMBLE）细胞，接受该细胞移植的小鼠不仅能量消耗增加，而且葡萄糖耐量和胰岛素敏感性得到改善。

DOI：10.1126/scitranslmed.aaz8664

棕色脂肪消耗能量的关键在于，该细胞的线粒体内存在一种被称为“解耦联蛋白1”（UCP1）的物质，能够使葡萄糖和脂肪酸分解产生的能量转化为热量，从而促进能量消耗。现有的研究表明，在长期冷暴露或β3-肾上腺素能刺激下，白色脂肪会发生“褐变”并获得与棕色脂肪同样的产热性能。

在这项研究中，研究人员通过基于CRISPR-Cas9的一种改良版基因编辑技术——CRISPR-SAM系统增加了人类白色脂肪细胞在祖细胞阶段（尚未发育完全）的内源性UCP1的表达，使其发展为类棕色脂肪（HUMBLE）细胞。该细胞不仅具有与棕色脂肪细胞类似的线粒体形态，还获得了相似的功能表型，在使用葡萄糖或脂肪酸作为能力来源时，具有热原能力。

为了验证HUMBLE细胞的代谢影响，研究人员将具有免疫缺陷的小鼠以45%高脂饮食（HFD）喂养了2周，并将其分为3组分别进行HUMBLE细胞、白色脂肪细胞以及棕色脂肪细胞的祖细胞移植，在此之后继续以同样的饮食喂养4周。结果发现，与白色脂肪组相比，HUMBLE细胞组以及棕色脂肪组小鼠体重增加较少，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性方面有大约30%-35%的改善，并且消耗了更多的氧气，产生了更多的热量。

移植了WAT、BAT及HUMBLE祖细胞的小鼠葡萄糖代谢和产热的变化

进一步研究中，研究人员发现，直到第12周，移植的HUMBLE细胞仍然存活并影响着小鼠代谢。这些情况说明，HUMBLE细胞移植可能是一种潜在的减肥治疗策略。

不过神奇的是，研究人员发现HUMBLE细胞并非直接带来了代谢益处，而是通过分泌因子激活小鼠内源性棕色脂肪细胞达到改善葡萄糖稳态的效果。具体而言，移植的HUMBLE细胞分泌了一种叫做一氧化氮（NO）的分子，该分子是能量代谢和身体成分的中枢调节器，被红细胞携带到小鼠内源性棕色细胞并激活这些细胞，导致产热基因表达、葡萄糖摄取和血流增加。

该报告的合著者、哈佛大学Joslin糖尿病中心的高级研究员曾玉华（Yu-Hua Tseng）说：“采用细胞或基因疗法来治疗肥胖或2型糖尿病曾经像科幻小说一样遥远。现在，CRISPR基因编辑技术等科学进步将帮助我们改善肥胖症和糖尿病患者的新陈代谢、体重、生活质量以及整体健康状况。”

尽管这项研究存在一定的局限性，比如免疫受损小鼠的使用可能会影响代谢评估的结果和解释，所有的实验都在一个动物模型中进行，但是这项研究证明了使用CRISPR-Cas9技术来设计人类白色脂肪细胞以显示棕色脂肪样表型的实用性，并从细胞治疗方面为肥胖和糖尿病的治疗开辟了新思路。

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参考资料：

[1] CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice.

[2] Transplanted brown-fat-like cells hold promise for obesity and diabetes.