乳酸化修饰，又一个新鲜的超级热点，要不要蹭一波？

生信小课堂

影响因子：8.786

研究概述：乳酸是糖酵解的最终产物，是线粒体呼吸的关键能量来源，还是葡萄糖生成的前体和信号分子。

本文简要总结了有关乳酸代谢的新概念如乳酸穿梭、乳酸稳态和乳酸微环境相互作用。

积累的证据表明，乳酸介导的免疫细胞重新编程和细胞可塑性的增强有助于建立疾病特异性免疫状态。

翻译后组蛋白修饰创建代码，作为新陈代谢的关键传感器，负责将代谢变化转化为稳定的基因表达模式。

在本综述中，作者描述了一种新的乳酸诱导组蛋白修饰，组蛋白赖氨酸乳酸化的最新进展。

这些观察支持了表观遗传重新编码相关的乳酸输入与疾病状态输出有关的猜想，如癌症进展和耐药性。

Warburg效应

在高糖酵解和低OXPHOS下，Warburg效应对肿瘤细胞等增殖细胞具有优势。首先，对于肿瘤细胞的代谢，大约85%的摄入葡萄糖被转化为乳酸，在线粒体中，大约5%的糖酵解产生的丙酮酸通过OXPHOS代谢，促使细胞质中快速合成ATP。其次，糖酵解产生中间代谢物，支持核苷酸、氨基酸和脂质的生物合成，即使氧气供应波动。第三，由于活性氧（ROS）的产生减少，Warburg效应防止细胞经历氧化应激。此外，在丙酮酸转化为乳酸时，由于NAD+再生，糖酵解的维持取决于NAD+/NADH比率的保持。最后，增强的糖酵解导致乳酸产量的改善，诱导微环境酸化。在反向Warburg效应中，基质细胞源性乳酸被转移到肿瘤细胞中，允许它们产生ATP，从而促进肿瘤存活。

乳酸转运

乳酸在全身快速交换。乳酸在所有代谢物中循环更替率最高，急性炎症反应或灌注不足通常被称为局部乳酸积累的潜在致病条件。

乳酸是具有高糖酵解活性的肿瘤细胞最重要的代谢标志，甚至达到约30-40 mM的浓度。乳酸在肿瘤微环境（TME）中被不同的细胞群重复使用，这种现象被称为代谢共生。这种基于乳酸的共生关系支持缺氧和正常肿瘤细胞在酸性条件下的生存。

乳酸穿梭

乳酸功能取决于特定的受体，主要是单羧酸转运体（MCTs），G蛋白偶联受体（例如，GPR81），以及存在于大脑中的羟羧酸受体1（HCA）。机械限制涉及葡萄糖运输，这是代谢中葡萄糖摄取的关键限速步骤；相反，MCT几乎无处不在，身体内所有细胞都可以自由获得乳酸。乳酸的变化伴随着MCT1蛋白水平的变化。MCT1主要存在于氧化肌（红色）纤维中，消耗相邻的白色肌肉纤维产生的乳酸盐以进一步氧化。肌肉缺血后，内皮乳酸以MCT1依赖性的方式穿梭到巨噬细胞。MCT4主要在高糖酵解细胞中表达，如白色肌肉纤维，并直接通过缺氧诱导因子1α（HIF-1α）上调，以应对缺氧条件，以促进乳酸的输出。通过内皮GPR81信号传导，骨髓衍生的炎症性中性粒细胞促进乳酸的释放。

乳酸稳态

乳酸被认为是TCA的主要碳源，组织中的丙酮酸迅速转化为循环乳酸。最近的一个新兴理论：葡萄糖是一种特定的燃料，乳酸是一种通用燃料。利用乳酸作为循环碳水化合物能量的主要来源，允许葡萄糖保留给专门参与大脑和免疫功能的重要系统使用。

除大脑外，在空腹状态下，葡萄糖通过所有组织中循环乳酸间接负责TCA代谢。此外，脂肪细胞中的乳酸产生与葡萄糖代谢无关；即使葡萄糖是无限的，米色脂肪细胞也会通过MCT1摄取大量乳酸。大脑内皮保持乳酸稳态，并改善成人海马神经生成和认知功能。因此，乳酸体内平衡强调乳酸在基于细胞外代谢状态的微调细胞代谢中的重要作用与乳酸代谢调节能量稳态的功能。

肿瘤微环境中的乳酸

出于对肿瘤细胞以外因素的影响，提出了TME概念。乳酸体内平衡在TME中受到严重破坏。癌症的乳酸形成假说建议采取以下步骤：

1）葡萄糖摄取的增加取决于葡萄糖转运体的表达和易位。

2）糖酵解酶，特别是LDHA的表达和活性是由HIF-1α、c-MYC和p53失调诱导的。

3）线粒体功能主要因p53表达失调而下降。

4）由于加速糖酵解的质量效应，乳酸的产生、积累和分泌增加。

5）肿瘤细胞中细胞内pH值的生理水平由乳酸外流通过MCT的上调来控制，通过上调MCT，推动酸性肿瘤微环境的形成。

炎症微环境中的乳酸

乳酸积累和酸化也是局部炎症期间发生的进化性保留现象。在炎症部位的T细胞限制下，缺氧炎症组织中的高乳酸和低pH值在急性环境中可能非常有利。然而，在慢性炎症期间抑制CD8+ T细胞的细胞溶解功能或将CD4+ T细胞表型调向Th17细胞可能是有害的。

乳酸对免疫细胞的影响

肿瘤源性乳酸可以促进骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的发育并允许树突状细胞中的免疫抑制细胞极化。此外，细胞毒性T细胞（CTL）的增殖、功能和运动被认为受到乳酸的抑制，导致受伤招募CTL进入TME。此外，乳酸会降低IFN-γ的产生和自然杀伤剂（NK）细胞的细胞毒性活性。

乳酸对巨噬细胞的影响

肿瘤发育开始期间，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常表现出促炎和抗肿瘤活性。随着肿瘤的进展，巨噬细胞极化通常会偏向于M2表型。肿瘤源性乳酸诱导TAM极化为抗炎、造血管生成表型，并表达arginase 1（Arg1）和VEGF通过HIF-1α的稳定和辅助因子NAD+水平的降低，抑制pADP-R的合成。由于MCT，肿瘤源性乳酸的吸收再次由巨噬细胞引起。这些MCT对于肿瘤细胞-巨噬细胞乳酸穿梭以及巨噬细胞招募和再教育以形成原血管生成、促进肿瘤的表型至关重要。

糖酵解和表观遗传调节

由于乳酸增加，转录作用于允许的染色质构象，这为早期发现乳酸添加到L6细胞增加DNA结合提供了证据。因此，表观遗传修饰可以在生理或疾病条件下在乳酸诱导的极化细胞期间构成整合的枢纽。

乳酸化的发现

2019年提出了一种被称为乳酸化的新型组蛋白酰化代码。通过质谱法识别了HeLa细胞和BMDM中赖氨酸乳酸化的所有四个典型组蛋白。发现随着暴露于增强细胞乳酸水平的制剂或条件，人类细胞系中的组蛋白乳酸会增加，例如（1）葡萄糖补充；（2）促进糖酵解的抑制剂rotenone；（3）缺氧；以及（4）M1极化巨噬细胞。

在这些研究的基础上，建立出一种对乳酸进行特殊调节的新型组蛋白修饰，并表明赖氨酸乳酸是由葡萄糖和乳酸水平的葡萄糖代谢动力学的改变来调节的。

炎症中的乳酸

在伤口愈合中，赖氨酸乳酸增强的基因显著丰富，特别是稳态基因，这些基因对维持生物稳态至关重要，并与类似M2的巨噬细胞有关。产生的乳酸是适当的组蛋白乳酸所必需的，可以诱导基因表达的刺激，从而在M1巨噬细胞极化后期促进M2样表型，最终保持体内平衡。

纤维化中的乳酸化

肺成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞中糖酵解的上调有助于肺纤维化的进展。在接受博来霉素治疗的肺纤维化小鼠和特发性肺纤维化患者的肺部，组蛋白乳酸增多。

分化中的乳酸化

体细胞中，观察到在诱导多能干细胞（iPSC）过程中，从OXPHOS到依赖糖酵解通量的状态的代谢转变。

癌症中的乳酸化

在BMDM中，从肿瘤细胞中提取的乳酸盐治疗有助于通过M2基因的表达将TAM极化驱动到M2样表型，如Arg1。使用来自B16F10黑色素瘤和LLC1肺肿瘤的小鼠癌症模型，一组发现Arg1表达与孤立的TAM中的组蛋白Kla水平呈正相关，而不是Kac水平。

非组蛋白中的乳酸化

除了组蛋白修饰之外，最近通过LC-MS/MS在灰葡萄孢（一种破坏性的坏死性真菌病原体）中进行了全局赖氨酸-乳酰基组分析。从166种蛋白质中鉴定出273个Kla位点，大多数具有乳酰化的蛋白质分布广泛，包括细胞核（36%），线粒体（27%）和细胞质（25%）。

协调决策

在Glis1促进多能重编程时，观察到Glis1表达的增加与乙酰化和乳酸化组蛋白的改变之间存在时间依赖性相关性。ChIP-seq表明，在Oct4、Sall4和Myc位点的启动子中，泛Kla和H3K18 la的富集，这些启动子表现出与H3K27Ac平行的模式，在多能性获取等糖酵解依赖性过程中与组蛋白乙酰化和乳酸化相协调。

差异化决策

在M1巨噬细胞极化系统中，组蛋白乳酸表现出与组蛋白乙酰化不同的时间动力学，这加强了组蛋白乳酸化与组蛋白乙酰化在功能上不同的证据。

p300在乳酸化中的作用

证据表明，p300不仅仅是组蛋白乙酰转移酶，也是一种有前途的组蛋白乳酸转移酶的候选者。此外，在重新编程期间，p300往往在多能基因（Oct4、Sall4和c-Myc）的启动子上高度富集，但在重新编程期间不会出现在Sedbp1、胶原蛋白I型α1链（Col1a1）和胶原蛋白型Vα1链（Col5a1）等体细胞基因。

乳酸的发现引入了Warburg效应新窗口的可能性。有人提出了乳酸和乳酸之间可能的一些生化联系，包括两种代谢机制，乳酸-CoA与酶乳酸密切相关，乳酸-谷胱甘肽参与非酶乳酸的酰基转移。此外，在哺乳动物细胞和组织中检测到乳酸辅酶A。仍需要研究参与乳酸部分通过p300或其他书写酶从乳酸辅酶A转移到组蛋白的生物化学和细胞生理学中乳酰基的去除。同样，导致细胞变化的赖氨酸乳酸化仍待进一步研究。

此外，在时间尺度上了解乳酸和组蛋白乳酸的存在以及其他相互关联的代谢物-表观遗传事件之间的确切关系，也需要进一步调查。例如，控制细胞核内微结构域中乳酸浓度的机制，通过组蛋白乳酸化驱动表观遗传重新连接所需的乳酸浓度，以及乳酸波动可以控制给定组织中特定基因集的机制尚不清楚。

针对乳酸代谢正在成为一种充满前景的治疗策略。未来对乳酸免疫代谢的研究预计将提供新的药物，可以比目前的药物更有选择性地调节免疫细胞的活性，副作用更少。