哭泣的糖尿病患者
最近收治了一位糖尿病患者，询问病史过程中，患者开始抹眼泪了。到底是因为什么原因让她如此忧郁痛苦呢。
病例：患者，女，65岁。
主诉：间断口干多饮20年，手脚麻木伴双足疼痛半年。
现病史：20年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，每日饮水2000ml，当时体重未见明显下降，测空腹血糖大于14mmol/l，餐后未测，门诊诊断2型糖尿病，予以口服药物（二甲双胍 0.5g qd po），10年前调整降糖方案，门冬胰岛素30 早40晚32u +二甲双胍 0.5g qd po治疗，平时未饮食及运动控制。
患者视物模糊1年，晨起明显、午后缓解。泡沫尿2年。有手脚麻木半年，双手指指尖麻木，双足足趾趾尖及足底麻木、刺痛感明显，晨起疼痛明显，步行半小时后可稍事缓解，夜间疼痛加剧，口服曲马多止痛，甲钴胺营养神经治疗，自觉手凉、脚凉，6-26外院下肢血管超声提示双下肢动脉多发斑块，右侧足背闭塞，左侧足背动脉血流缓慢。长期口服凯那 1片 tid治疗，无间歇性跛行。既往无酮症或酮症酸中毒史，无低血糖发作时。
查体：BMI 22.86，有胫前斑，针刺痛觉：左侧、右侧过敏。音叉震动觉：左右正常。压力觉：左右正常。温度觉：左右异常。膝反射：左右正常。踝反射：左右正常，足背动脉搏动：右侧未触及足背搏动，左侧足背动脉搏动减弱。
诊断：2型糖尿病并周围血管病变并周围神经病变
入院检查：糖化 9.7%，糖化血红蛋白24.9%，入院后0分钟、30分钟、120分钟C肽（3.97、1.18、1.28ng/ml）。
由于血糖控制不佳，自我管理较差，糖尿病并发症较多。疼痛使患者痛苦不堪，情绪波动较大。入院后完善相关检查，并予凯时 10ug 静滴改善下肢循环，奥力保 600mg 静滴改善感觉异常。甲钴胺 500ug tid营养神经，眼底摄片提示视网膜病变，予可元 0.5g tid po改善眼底微循环。
神经内科会诊：唐林1片 tid po；怡开 2片 tid po，凯那1片 tid po。
心理科会诊：欣百达胶囊 30mg至60mg qd po（饭后）
糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）
1症状体征
症状以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚。病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部。常见的疼痛包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。自发性疼痛可表现为持续灼痛，间断刺痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等。刺激诱发性疼痛包括痛觉过敏和痛觉超敏：痛觉过敏指正常情况下可引起疼痛的刺激导致，疼痛程度较正常情况下更重；痛觉超敏指正常情况下不会引起疼痛的刺激（如触觉）导致出现疼痛。
2急性DPNP的临床表现
多继发于血糖水平的突变，包括突然改善与恶化。表现为重度疼痛，痛觉超敏明显，影响日常活动。常伴有感觉异常、体重下降、重度抑郁，神经系统体征不明显。电生理检查正常或轻微异常。急性DPNP较为少见，预后较好，有自限性，病程多小于6个月，1年内常可完全缓解。
3慢性DPNP的临床表现
多见于糖尿病病程数年后，疼痛持续＞6个月，夜间痛甚，包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。慢性DPNP应用镇痛剂效果较差，后期常发生镇痛剂依赖或镇痛剂耐受，影响生活质量。
1诊断标准
1. 有糖尿病或处于糖尿病前期
通过检测空腹血糖、糖耐量试验、糖化血红蛋白明确。
2. 存在周围神经病变
临床表现、神经系统查体及神经电生理检查证实存在周围神经病变。糖尿病周围神经病变，可以大致分为大纤维神经病变和小纤维神经病变。大纤维神经病变包括Aα-和Aβ-纤维，受损的主要临床表现包括麻、木、肌肉深部疼痛、无力、伴有平衡障碍的共济失调，小纤维神经包括Aδ纤维和C纤维，受损的临床表现主要表现为烧灼样、刀割样、电击样疼痛、痛觉过敏和超敏。
大纤维神经病变查体可发现腱反射减低、音叉振动觉减弱、手足肌肉萎缩，小纤维神经受损的体格检查包括冷热温度觉和痛觉的减退，正常的肌力、反射和神经传导，影响自主神经功能会出现排汗异常、皮肤干燥等。大纤维神经病变的神经电生理检查可发现神经传导异常，而小纤维神经受损的病人即使有临床表现，也可能没有神经传导异常，但可以通过皮肤活检判定神经纤维密度。
3. 诊断标准
周围性神经病理性疼痛诊断标准为：
① 疼痛位于明确的神经解剖范围；
② 病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；
③ 至少1项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围；
④ 至少1项辅助检查证实存在相关的损害或疾病。
肯定的神经病理性疼痛:符合上述①~④项标准；很可能的神经病理性疼痛：符合上述第①、②、③或④项标准；可能的神经病理性疼痛：符合上述第①和②项标准，但缺乏辅助检查的证据。
4. 排除其他导致痛性周围神经病理性疼痛的原因如代谢性、感染性、中毒性等。
2辅助检查
需要完善神经传导及针极肌电图，神经传导测定在DPNP的诊断中具有重要作用。DPNP病人早期感觉神经传导可正常或仅有轻微改变，神经传导速度的改变与DPNP的发生和严重程度无相关性。病程后期大纤维受累时，随病程增加，神经传导速度逐渐下降，波幅减低。如果测定主要表现为感觉神经动作电位波幅降低，以下肢远端更为明显，传导速度相对正常，也可有轻度减慢，符合长度依赖性轴索性周围神经病的特点；针极肌电图检查可见异常自发电位，运动单位电位时限增宽、波幅增高。小纤维病变往往伴有自主神经功能的损害，皮肤交感反应测定有助于发现交感神经通路的异常，表现为潜伏期延长，波幅降低或引不出波形。
定量感觉测定可以定量评估深感觉和痛温觉的异常，对于痛觉纤维的评估有助于小纤维神经病变的判断，在肌电图正常、临床表现主要为小纤维神经病的病人，可以进行皮肤活体组织检查，通过显微镜下神经末梢密度检测有助于诊断。痛觉诱发电位也可以评估痛觉通路的异常，目前主要用于临床研究。
辅助量表推荐使用数字评分量表评估疼痛的严重程度，如简单的视觉模拟评分（0=不痛，10=最严重的疼痛）。其他经过验证的量表和问卷包括神经病理性疼痛症状量表DPNPI、改良后的简明疼痛量表（BPI-SF）、神经病理性疼痛问卷、LANSS疼痛量表、McGill疼痛问卷等。除此之外，还可以使用生活质量量表和医院焦虑抑郁量表（HADS）来评估疼痛对病人生活质量和情绪的影响。
3鉴别诊断
由于DPNP是一种排他性的诊断，仔细的临床病史和下肢外周神经和血管检查是必不可少的，对于主要累及大纤维神经的病人，需要除外慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、单克隆丙种球蛋白病、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、神经肌肉病、维生素B12和叶酸缺乏、甲状腺功能减退、副肿瘤综合征以及放疗药物副作用所致。
对于主要累及小纤维神经和无髓纤维神经的病人，需要排除代谢等原因引起的疾病，如尿毒症、甲状腺功能减退、维生素B12或叶酸缺乏、急性间歇性卟啉病、酒精中毒、重金属、工业碳氢化合物中毒、炎症或感染、结缔组织病、血管炎、乳糜泻、结节病、莱姆病、人类免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒、遗传性疾病、副肿瘤综合征和淀粉样变性等。
治疗
糖尿病周围神经病变的治疗主要针对发病机制和危险因素进行治疗，并合理应用纠正代谢紊乱、增加血流和改善神经营养等药物。此外神经痛是影响DPN患者生活质量的主要因素之一，临床上可应用的药物也较多。针对病因应积极控制血糖，建议将HbA1c控制在7%以下，不过具体控制程度应根据患者情况个性化制定。
1药物治疗
1. 药物分类
（1）SNRIs类药物
大量随机对照试验肯定了SNRI类尤其是度洛西汀的治疗效果。度洛西汀与阿米替林有相似的疗效，但是具有更小的副作用。度洛西汀在改善病人睡眠和生活质量方面有显著帮助。常见不良反应及注意事项：此类药物禁止与单胺氧化酶抑制剂或者和5-羟色胺强化剂联用，因为会出现危及生命的中枢五羟色胺综合征。其他常见不良反应有胃肠道不适，多汗和增加出血风险。
（2）三环类抗抑郁药
大量随机对照试验肯定了三环类抗抑郁药特别是阿米替林在治疗DPNP的效果。然而，特别在老年病人中，因为药物胆碱能的副作用常常会限制其使用。所以在老年病人中，应从小剂量开始，视病情酌情用量。常见不良反应及注意事项：最值得注意的副作用为心律失常，所以在初次使用此类药物前应充分评估病人心血管情况。对于有心脏疾病或者高度怀疑心脏疾病的病人应谨慎使用。
（3）抗惊厥药
大量高质量的随机对照试验肯定了加巴喷丁和普瑞巴林的治疗效果。普瑞巴林在药物代谢动力学方面相比加巴喷丁有明显优势。托吡酯：托吡酯显示有缓解DPNP的效果。常见不良反应及注意事项：普瑞巴林最常见的不良反应有头晕、嗜睡、外周水肿和体重增加，通常有剂量依赖性。普瑞巴林与噻唑烷二酮类抗糖尿病药物合用时应关注病情变化。
（4）阿片类药物
证据表明，阿片类药物对治疗糖尿病周围神经病变性疼痛有显著疗效。常见不良反应及注意事项：阿片类物质应用最主要的担忧在于药物滥用及呼吸抑制作用。
（5）局部用药
局部用药的优越性在于可以避免全身用药带来的副作用，是很好的辅助治疗药物。辣椒碱：在治疗DPNP方面，目前有两项试验证实有明显疗效。利多卡因贴剂：可以显著减少疼痛，从而提高病人生活质量。
2. 药物推荐级别及推荐剂量
哭泣的糖尿病患者
2非药物治疗
对于DPNP病人，非药物治疗常与药物治疗相结合，或作为药物治疗的补充。由于DPNP治疗的个体差异较大，一些病人尽管接受大剂量药物治疗，但疼痛控制仍然不佳，或因为药物带来的不良反应，让病人服药的依从性下降；而此时非药物治疗便成为不错的选择。
1. 电刺激治疗
包括经皮神经电刺激治疗（TENS）、脊髓电刺激治疗（SCS）、调频电磁神经刺激（FMENS）等。一些随机试验表明，TENS对于DPNP的病人有效，可以推荐使用。脊髓电刺激对周围神经病变有较好的疗效。对那些常规治疗效果不佳的DPNP病人，脊髓电刺激能有效缓解疼痛。
2. 针灸治疗
针灸治疗能缓解DPNP病人的疼痛。一些非对照试验也证实针灸对于DPNP有一定的治疗效果。
3. 近红外线治疗
近红外线治疗能恢复DPNP病人的感觉，缓解疼痛。
4. 低强度激光治疗
使用低强度激光照射相关区域，可缓解DPNP病人的疼痛。
预防
糖尿病性感觉运动性多神经病的治疗主要是预防性和症状性治疗。治疗糖尿病是最主要的预防神经病变的方法。多项 2 型糖尿病患者的大型临床研究显示强化降糖治疗仅小幅度延缓神经病变的发生
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和患者的沟通
需要与患者进行讨论的重要问题包括对于基础糖尿病的治疗和伴发疼痛的管理，需要强调饮食和锻炼的重要性，如果这两者仍不够，还需要采用口服降糖药物和胰岛素，需要向患者解释这些治疗可能的不良反应尚。在治疗疼痛方面，需要和患者讨论哪种药物具有最佳的治疗证据，考虑每一种药物对于合并疾病的作用，使其不良反应最小化，并考虑患者的花费。
另外需要讨论的重要问题包括摔倒，足部溃疡，截肢发生的风险。糖尿病性神经病变的患者发生摔倒的风险增加 2-3 倍，导致骨折和其他损伤；对足部畸形进行矫正治疗评估以及辅助步行工具可预防摔倒。足部护理和临床评估可减少足部溃疡和截肢发生的可能性。此外，医生也应该对患者进行戒烟限酒的宣教，并关注患者维生素 B12 缺乏的情况（可能与二甲双胍使用相关）以及抑郁的发生情况。
