Timing the Landmark Events in th
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今天给大家介绍一篇同样在2018年cell上发表的文章一篇关于肾透明细胞癌的文章。
这篇文章的correspondding author是peter Campbell和Charles Swanton。
In Breif：
综合全外显子测序分析和多区域的取样方法提供了肾透明细胞癌的特性和关键致癌事件的时间点，阐明了病人中肿瘤的进化轨迹以及早期干预的机会。
Highlights：
1 driver mutations 的新的热点在TERT的5‘-UTR 抑制子上，扩展了端粒。
2 大部分引起3p 缺失的原因是染色体碎片事件，经常会产生并发的5q的获得。
3 t(3;5)事件发生在孩童和青春期，比肿瘤的诊断要早几十年。
4 最初的在经过3p loss的克隆的扩张只是从几百个细胞开始。
summary
肾透明细胞癌（ccRCC）常见的特征是近乎普遍的3号染色体短臂的缺失，以及几个肿瘤抑癌基因的删减。 我们分析了来自于33个具有肾透明癌的95个活检样本的全基因组。我们发现在TERT的5'UTR区域存在点突变的热点，作用于一个MYC-MAX-MAD1抑制子与端粒的长度有关。 最普遍的结构变异是通过染色体碎裂，3p的缺失和5q的获得（36%病人）。 这个事件发生在孩童时期和青少年时期，基本上是肿瘤产生的最初始的事件。相似的基因组改变来自于遗传的ccRCC。遗传性和偶发性癌症年龄发病率的模型差异表明，能够引发偶发性肿瘤的3p缺失细胞数量不超过几百个。ccRCC的早期发展遵循明确的进化轨迹，为早期干预提供了机会。
Introduction
每年在全世界范围内大概有300000个人会得肾癌，肾癌中最常见的组织亚型是肾透明癌，肾小管肿瘤一种被认为起源于肾小管近曲小管上皮细胞的肿瘤。
肾透明癌的基因组是不同的，3号染色体的短臂的缺失是一个重要的基因组事件，在90%的病人中发现。这些缺失区域经常会抑制缺失区域总是包含4个肿瘤抑制基因，它们是其他染色体拷贝上失活点突变的常见靶点:VHL(60%-70%患者的点突变;表观遗传沉默进一步增加5%-10%)，PBRM1 (40%)， BAP1(10%)和SETD2 (10%)。 肾透明细胞癌第二常见的遗传事件是染色体5q的增加，在65%-70%的患者中可见(Beroukhim et al.， 2010;Shen等，2011;肿瘤基因组图谱研究网络，2013)，SQSTM1是目标基因之一(Li et al.， 2013)。
最近外显子测序研究已经阐明了透明肾癌的异质性。当肿瘤长到直径几厘米时，通常包含几个不同位置上的亚克隆。有趣的是，染色体3p缺失和VHL点突变总是出现在系统发育树的主干上，这表明它们是癌症发展的关键早期事件。
Result
Whole-Genome Sequencing of Clear Cell Renal Cell Carcinomas
TRACERx Renal是一项针对RCC患者的前瞻性队列研究，旨在评估透明细胞肾细胞癌的进化轨迹(Turajlic和Swanton, 2017)。特别是，对原发癌和任何转移的多区域取样可以用于生成关于驱动突变的时间、肿瘤内异质性水平和每个患者中存在平行进化的高分辨率信息。到目前为止，已有100例肾TRACERx患者通过外显子组和靶向基因测序进行了分析，这些数据在本文的配套论文中提出。
我们进行了平均的全基因组测序，对36名患者的128个肾活检，以及匹配的生殖细胞DNA进行了67x深度的检查。33个活组织切片(包括17个正常相邻肾脏的活组织切片)中的肿瘤细胞分数不足以准确地判断体细胞畸变，因此这里分析的数据集代表了33个患者的95个癌症活组织切片的全基因组(表S1)。临床上，患者具有典型的透明细胞肾细胞癌的年龄范围、分期和肿瘤大小(表S2)。我们使用经过验证的生物信息学方法来识别体细胞突变、indel、拷贝数改变和结构变异(Campbell等人，2008;Jones等人，2016;Raine等人，2015,2016)
我们发现，平均每个患者有7680个独特的体细胞替代和1193个indels，但患者间的数量差异为3倍(图1A;表S2)。编码驱动基因突变和重复拷贝数改变是透明细胞肾细胞癌的典型特征(图1B)。在全基因组的驱动突变调用和panel测序之间存在高度的一致性。
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Non-coding Driver Mutations in the 5‘ UTR of TERT
是否在肾透明癌的non-coding区域有driver 突变并没有被充分的研究。 我们使用一个跨基因组的背景突变率模型来评估这些，该模型结合了观察到的突变谱和已知影响突变率的全基因组协变量 。
只有一个non-coding 区域具有显著意义的突变：端粒酶逆转录酶基因TERT的5‘UTR和启动子(q = 0.016)。该区域在我们的33例(15%)队列中的5例患者中存在体细胞突变(图2A)，其中2例是亚克隆的。有趣的是，在我们的透明细胞肾细胞癌数据中观察到的突变位点包括TERT的5’UTR中的3个位置，分别位于转录起始位点下游的15、24和29个碱基对(图2A)。这些位点与TERT 多种癌症中典型启动子热点突变的位点不同，尤其是黑色素瘤(Horn et al.， 2013;Huang等人，2013)，尽管我们也发现了这些位点的突变(图2A)。在肾癌中，激活TERT的结构变异是常见的(Davis et al.， 2014)，但我们在这个透明细胞肾细胞癌队列中没有发现TERT附近的基因组重排或拷贝数畸变。
Simultaneous Chromosome 3p Loss and 5q Gain through Chromothripsis
Chromothripsis on 3p and 5q Acts through CopyNumber Change
Burden of Somatic Substitutions Correlates Linearly with Age
Timing the Landmark Events of Clear Cell Renal Cell Carcinoma Development
Similar Landscape of Clear Cell Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease
Discussion
