中国儿童1型糖尿病标准化诊断与治疗专家共识（2020版）
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 , 中华儿科杂志编辑委员会
中华儿科杂志, 2020,58(06): 447-454.
1型糖尿病（T1DM）是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病,我国儿童T1DM发病率快速增加且低龄化趋势明显。T1DM发病越早，慢性并发症导致的死亡风险就越大，患儿平均预期寿命减少约12年。我国儿童T1DM血糖控制达标率远低于西方国家，亟待系统化、规范化诊疗知识的普及。为进一步规范中国儿童T1DM的分型诊断、胰岛素治疗、血糖监测、急慢性并发症以及合并症的评估及治疗，由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组联合中华儿科杂志编辑委员会专家讨论，并参考国内外的最新研究进展和共识指南，结合我国儿童T1DM的流行现状、临床研究成果，特制订本共识。
1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）约占儿童期各型糖尿病总数的90%，是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病，我国近年发病率为2/10万~5/10万，<5岁儿童发病率年平均增速5%~34%[1,2]，提示发病呈现低龄化趋势。我国儿童期T1DM长期血糖控制、预后的流行病学现况资料缺乏，仅有的2006年多中心研究提示患儿平均糖化血红蛋白（glycohemoglobin A1c，HbA1c）为9.5%，中国单中心HbA1c达标率仅为15%，远低于美国和德国等欧洲国家的44%~59%[3,4]。儿童期T1DM发病越早，慢性并发症导致的死亡风险就越大，即使在西方发达国家，T1DM患儿的平均预期寿命减少12年[5,6]。近2年来儿童2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、单基因糖尿病、T1DM营养管理共识相继发布，但儿童胰岛素使用指南、糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）治疗共识发布已10余年，尚缺乏涉及儿童糖尿病慢性并发症认识、筛查管理的规范，糖尿病分型、胰岛素治疗方法、血糖监测、DKA处理等涉及T1DM系统化、规范化管理的技术已有较多新的发展，为进一步提高我国儿童青少年T1DM临床诊疗的规范化水平，减少或延缓急、慢性并发症的发生，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组联合中华儿科杂志编辑委员会特制定本共识。
一、儿童糖尿病的分型诊断
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的糖尿病诊断标准是国内外该病诊断的依据，2019年WHO颁布了新分型标准[7]，符合下述4条中之一可诊断糖尿病：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（2）口服糖耐量负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L[葡萄糖1.75 g/kg（体重），葡萄糖最大量75 g]；（3）HbA1c≥6.5%（HbA1c测定方法需美国糖化血红蛋白标准化计划认证）；（4）随机血糖≥11.1 mmol/L且伴糖尿病症状体征；符合上述标准但对于无症状者建议在随后的1 d重复检测以确认诊断。此外，血糖5.6~6.9 mmol/L为空腹血糖受损，口服糖耐量试验2 h血糖7.8~11.0 mmol/L为糖耐量受损。
WHO新共识将糖尿病分为6个亚型（表1)，与儿童关系密切的主要为T1DM、T2DM、混合型糖尿病和其他特殊类型糖尿病共4个亚型。相较1999版有较大改动的主要有,（1）T1DM：既往分为自身免疫型（1A型）和非自身免疫型（1B型），新分型认为该分类缺乏临床意义予以取消；新增暴发性T1DM，该型糖尿病主要见于亚洲东部，虽常见于成人但儿童也有报道，其临床特征包括突然发病、高血糖持续时间很短（通常少于1周）、几乎没有C肽分泌、DKA、胰岛相关自身抗体多阴性、血清胰酶升高、发病前经常出现流感样症状和胃肠道症状[8]。（2）混合型糖尿病：分成人隐匿性自身免疫性糖尿病和酮症倾向性T2DM，儿童隐匿性自身免疫性糖尿病少见[9],酮症倾向性T2DM，非洲裔相对高发。（3）未分类型糖尿病：T1DM患儿初诊时存在超重或肥胖可能分型不清暂时使用该诊断。考虑到我国儿童糖尿病的特点尚缺乏系统性认识，从未来进一步完善具有我国特色的临床诊断标准积累基础的角度考虑，本共识建议采用WHO 2019糖尿病新分型用于指导临床诊疗[7]。
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表1
世界卫生组织2019年糖尿病分型
二、临床管理与治疗
胰岛素治疗、饮食管理、运动、血糖监测和健康教育是T1DM治疗的基石，但限于篇幅本共识主要侧重胰岛素治疗和血糖监测。
1．胰岛素治疗的开始时间：
初发T1DM患儿应尽快开始胰岛素治疗，尿酮体阳性者应在6 h内使用胰岛素；当糖尿病分型不清时，如患有DKA、随机血糖浓度为13.9 mmol/L和（或)HbA1c为8.5%以上患儿，初始治疗也应使用胰岛素。
2．胰岛素治疗的方法：
胰岛素替代治疗的目的是模拟正常的生理胰岛素分泌模式。糖尿病控制和并发症试验以及随后30多年的流行病学研究证实强化血糖控制可显著减少糖尿病慢性并发症的发生与进展[10]，此后胰岛素从传统每天注射1~2次，演化为每日多次注射（multiple daily injections，MDI）和持续胰岛素皮下注射（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）的主流模式。（1）胰岛素剂量设置，胰岛素的剂量取决于年龄、体重、糖尿病持续时间、营养、体育锻炼等众多因素。合理的胰岛素剂量是指在不引起明显低血糖的情况下，使血糖控制达到最佳水平以确保儿童的正常生长和发育。新发T1DM每日胰岛素总量一般为0.5~1.0 U/（kg·d），但3岁以下建议0.5 U/（kg·d）起始；蜜月期通常<0.5 U/（kg·d），青春期前（部分缓解期外）为0.7~1.0 U/（kg·d）；青春期为1.0~1.5 U/（kg·d），个别可达2 U/（kg·d）[11,12]。儿童不建议使用动物源性胰岛素和预混胰岛素，我国可及的基因重组胰岛素见表2。（2）胰岛素剂量的分配以患儿病情的个体化需要为基础，参考患儿家庭经济水平、知识层次、患儿及家长的接受度综合分析，由医生和家长详细沟通，帮助患儿选择个体化治疗方案，从每日2次到MDI以及CSII治疗。①每日2次注射胰岛素（早餐前短效或速效+中效，晚餐前短效或速效+中效），中效胰岛素占1日总量的40%~60%，初次使用短效或速效与中效用量比约为1∶2（中效是短效的1~3倍）。起始剂量分配为早餐前胰岛素占1日总量约2/3，晚餐前约占1/3，后根据血糖酌情加减。该方法操作方便，但由于药代动力学的原因，血糖波动大，建议应用在经济不发达、糖尿病蜜月期、生活作息规律、治疗依从性较差不愿采用其他方法或强烈要求保护隐私的患儿[11,12]。②MDI（餐时+基础）方案，常用3餐前短效+睡前中效胰岛素或3餐前速效+睡前长效胰岛素，中效或长效胰岛素可酌情互换，青春发育期可能需要将基础胰岛素分成早餐前和睡前2次用药。以短效作为餐时胰岛素其比例可达每日总量的70%（50%~70%，早、中、晚3餐前等量分配，后视血糖调整），睡前中效胰岛素约占30%（10%~30%）。以速效胰岛素作为餐时胰岛素时占总量的50%~70%（早、中、晚等量分配，后视血糖调整），长效类似物可达30%~50%在睡前和（或）晨起时使用（初次使用建议30%以预防夜间低血糖)[11,12]。（3）胰岛素注射器械，①胰岛素注射针和笔，常用的一次性无菌胰岛素注射器和注射笔主要为刻度为1 U或0.5 U 2种。不同胰岛素注射器须注意剂量准确性和胰岛素滴漏，有研究发现注射1 U胰岛素，笔的实际注射量为0.89 U而注射器为1.23 U，注射剂量越小误差会呈现指数式增加[13]，建议笔注射后保持原位放置10~15 s后拔出以减少滴漏。②胰岛素CSII治疗可最大程度模拟生理性的胰岛素分泌模式。CSII可减少胰岛素用量、低血糖、DKA和慢性并发症的发生，但长期有效性受生活方式、运动等多因素的影响[14]。CSII适应证有，①T1DM患儿；②血糖波动大，采用MDI方案但血糖仍无法得到平稳控制者；③黎明现象严重导致血糖总体控制不佳者；④频发低血糖，尤其夜间低血糖、无感知低血糖和严重低血糖者；⑤作息时间不规律，不能按时就餐者；⑥不愿接受MDI方案；⑦胃轻瘫或进食时间长的患儿。CSII将胰岛素分为基础胰岛素和餐时大剂量胰岛素2种不同方式给药，基础胰岛素可按0.5~1.0 h时间间隔划分，时间段太少不符合生理规律，时间段太多设置繁琐，常用为5~6段见表3[15,16]。
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表2
中国已批准上市基因重组胰岛素的儿童使用方法
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表3
胰岛素泵剂量初始设置及调整方法
三、血糖监测与随访
1．指尖血糖监测：
初发患儿建议每日3餐前、餐后2~3 h、睡前和夜间2∶00~3∶00、加餐前后共测血糖6~10次[17]；剧烈运动前、中、后需加测，以确定是否需要加餐；有低血糖症状时及纠正后及时复测。蜜月期或慢性期但血糖平稳者可酌情减少测定次数，在每天不同时间段轮流测减少痛苦。
2．HbA1c及糖化血清蛋白监测：
HbA1c建议每3个月随访1次；糖化血清蛋白反映2~3周前平均血糖浓度，用于短期血糖控制水平评价，对合并患有其他可导致红细胞寿命异常疾病的患儿也可采用。
3．动态血糖系统（continuous glucose monitoring system，CGMS）：
可较全面反映全天血糖波动全貌，已上市的CGMS需要每12小时进行指血血糖校正。CGMS的适应证有，①监测无症状性低血糖的发生；②提供血糖波动信息，指导临床治疗。CGMS单用或联合CSII可显著减少低血糖时间，可作为改善血糖控制、减少低血糖风险及提高治疗长期依从性的辅助工具。国际共识建议CGMS监测下血糖控制目标为平均葡萄糖水平<6.6 mmol/L，目标范围3.9~10.0 mmol/L内时间≥70%；目标范围外时间血糖<3.9 mmol/L低于4%，血糖<3.0 mmol/L时间低于1%，血糖>10.0 mmol/L时间低于25%,血糖>13.9 mmol/L时间低于10%[18]。
4．血糖控制的标准：
血糖控制目标需差异化、个体化；对使用CSII、有能力进行规律血糖监测或使用CGMS的患儿以及具有部分残存β细胞功能的新发T1DM患儿，建议HbA1c控制目标值<7%；对于不能准确识别低血糖及较频繁低血糖、既往有严重低血糖或医疗资源落后地区的T1DM患儿，建议HbA1c控制目标值<7.5%（表4）[19]。
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表4
ISPAD和ADA建议HbA1c及血糖控制目标值
四、急性并发症的监测
1．低血糖：
糖尿病患儿血糖<3.9 mmol/L即为需临床干预的阈值，血糖<3.0 mmol/L可出现中枢神经系统及认知功能障碍。严重低血糖指低血糖发作同时伴有认知功能障碍（包括昏迷、抽搐），需有其他人协助补充葡萄糖、碳水化合物或注射胰高血糖素等以纠正低血糖。发生低血糖的主要原因有胰岛素注射过多、进食偏少、运动或睡眠过多。既往有严重低血糖发作或病程较长、合并自身免疫性疾病（如乳糜泻、艾迪生病等）、心理问题等是低血糖发生的危险因素[17,19,20]。低血糖处理方法为血糖<3.9 mmol/L且意识清醒，给予葡萄糖10~15 g或其他含等量葡萄糖碳水化合物，如15 min后仍低血糖则需重复上述剂量；使用CSII治疗如血糖低于2 mmol/L则需暂停胰岛素泵。严重低血糖不伴昏迷予10%葡萄糖注射液2 ml/kg静脉推注，伴抽搐昏迷予10%葡萄糖4 ml/kg静脉推注；胰高血糖素静推、肌注或皮下注射（体重≥25 kg为1 mg，<25 kg为0.5 mg）。反复低血糖给予10%葡萄糖2~5 mg/（kg·min）维持，治疗过程中需密切监测患儿血糖以及有无其他症状。
2．DKA与酮体监测[20,21,22]：
T1DM初发患儿DKA发病率15%~75%，5岁以下较易发生，其导致死亡的原因60%~90%为脑水肿。血酮体和尿酮体测定均有助于DKA的监测，血酮体主要成分β-羟丁酸≥0.6 mmol/L预示着代谢失代偿状态。不同血酮和血糖水平的糖尿病患儿建议如下处理,（1）血酮0~0.6 mmol/L时,常规测血糖；若血糖>15 mmol/L，加测血酮体；（2）血酮0.6~1.5 mmol/L且血糖>15 mmol/L时，每2小时复查血糖和血酮，若血酮无下降，需考虑调整胰岛素剂量；（3）血酮1.6~3.0 mmol/L且血糖>15 mmol/L时，需评估是否DKA，每2小时复查血糖和血酮；（4）血酮≥3 mmol/L且血糖>15 mmol/L时，需评估是否DKA，每1小时复查血糖和血酮[20]；若发生DKA，详细处理流程见图1。
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图1
DKA处理流程
五、糖尿病慢性并发症
糖尿病慢性并发症是影响患儿长期生存的主要因素，常见有糖尿病肾病、糖尿病眼病变、糖尿病神经病变、大血管并发症。糖尿病肾病发生率约为25%~40%，约占终末期肾脏疾病的50%。儿童期即可出现眼部并发症，如美国青少年T1DM平均发病3.2年后20%存在不同程度糖尿病眼病；20岁以上病程>20年者眼病高达86.22%[23]。周围神经病变发病率从<10%到高达27%不等[24]，新诊断患儿中超过25%存在神经传导速度异常。
1．糖尿病肾病：
（1）临床表现为阶段Ⅰ肾小球滤过率增加和肾脏肥大；阶段Ⅱ肾脏轻微结构改变伴有尿微量白蛋白排泄增加，但是尿蛋白排出量在正常范围之内；阶段Ⅲ肾脏结构改变更加严重，尿微量白蛋白排泄率（albumin excretion rate，AER）为30~300 mg/24 h或20~200 μg/min；阶段Ⅳ出现大量蛋白尿（AER>200 μg/min或>300 mg/24 h）伴肾小球滤过率持续下降；阶段Ⅴ为终末期肾病[24]。（2）诊断为血糖控制平稳情况下6个月内连续3次定时收集尿液，至少2次AER在20~200 μg/min，或随机尿白蛋白/尿肌酐男性为2.5~25.0 mg/mmol（30.0~300.0 mg/g）、女性在3.5~25.0 mg/mmol（42.0~300.0 mg/g）。（3）治疗为首选强化血糖控制、限制过多蛋白摄入，通过生活方式干预及药物将血压持续控制在同年龄、同性别和相应身高的第90百分位数以下。3次尿检中2次尿白蛋白/尿肌酐>30 mg/g时建议使用血管紧张素转化酶抑制剂（常用福辛普利钠10 mg每日1次口服）。
2．糖尿病眼病变：
包括糖尿病视网膜病变[增生性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy, PDR)；非增生性糖尿病视网膜病变（non-proliferative retinopathy，NPDR)]、并发性白内障、继发性青光眼、眼球运动神经麻痹以及视神经病变等，糖尿病视网膜病变是糖尿病特有并发症。（1）PDR临床表现特征是视网膜新生血管形成和（或）纤维血管膜形成。血管破裂出血进入玻璃体视网膜间隙或玻璃体腔，纤维血管膜收缩牵拉引起牵引性视网膜脱离均可导致视功能障碍；黄斑区视网膜渗出和水肿。（2）NPDR临床表现特征是毛细血管瘤样膨出改变、视网膜前和视网膜内出血，与缺血和微梗死相关的棉絮斑、蛋白质和脂质渗漏导致的硬性渗出，视网膜内微血管异常、静脉串珠样改变等[25]，严重的NPDR儿童甚少见。（3）诊断包括直接和间接检眼镜检查、荧光血管造影、立体数字和彩色胶片眼底摄影。荧光血管造影可发现血管功能异常（血管通透性）和结构异常。（4）缺乏特异性治疗，强化血糖控制是防止早期眼病变加重的最基本措施，血管紧张素转化酶抑制剂正在进行临床试验；对重度非增殖期和增殖期患儿进行血管拱环外的外层视网膜多点不连续激光治疗可控制疾病的进展，减少或减缓玻璃体出血及新生血管性青光眼的发生；出现玻璃体出血和牵引性视网膜脱离引起视功能障碍时，可以考虑手术治疗。糖尿病性黄斑水肿采用抗血管内皮生长因子治疗效果优于激光治疗，但儿童资料缺乏。
3．糖尿病神经病变：
神经病变主要为周围神经病变，中枢神经病变少见。（1）临床表现为周围神经病变起病隐匿，最初表现为"袜子和手套"式的感觉功能丧失，小纤维功能障碍先于大纤维损伤，患儿通常抱怨手和（或）脚麻木、刺痛、灼烧和（或）感觉异常，可发展为持续性疼痛，后表现为轻度的运动功能丧失[26]。局灶性周围神经病较少见。自主神经病变可影响心血管系统、泌尿生殖系统和胃肠道系统，儿童青少年期亚临床症状常见。①心血管自主神经病变常见症状是体位性低血压和心率改变，心率变异性丧失的进展可能增加严重低血糖的风险。②胃肠道包括"糖尿病性胃轻瘫"，胃排空迟缓，恶心，餐后呕吐，嗳气；肠道下段损害，腹痛、腹泻、排粪便失禁。③泌尿生殖系统常表现膀胱轻瘫，是否排尿犹豫不决，排尿间隔时间增加，膀胱排空不足和尿潴留。④出汗异常，体表"袜子和手套"形状区域出汗减少，逐渐进展为无汗症，瞳孔对光线与黑暗反应改变。（2）诊断为小神经纤维功能评估采用温度觉检查或针刺检查；大纤维功能检查振动觉和软触觉（常为10 g尼龙单丝)，踝反射和膝腱反射。周围神经病诊断采用定量感觉震动、热分辨阈值和神经传导速度。心脏自主神经测试包括：深呼吸、卧位起立、瓦尔萨瓦动作后的心率，静息心率变异，QT间期和体位变化时的血压改变。（3）国外主要采用止痛、抗抑郁等作用于神经系统的药物治疗；国内可试用中医。
4．糖尿病慢性并发症的筛查建议：
鉴于我国儿童糖尿病患儿血糖控制总体欠佳，并发症发生早，并发症的筛查应比国际青少年糖尿病联盟推荐的标准更为严格，建议首次筛查为糖尿病确诊时，异常者在血糖控制后6个月内复查；首次筛查正常者可每年筛查1次。
六、糖尿病以外伴自身免疫性疾病的筛查和监测
T1DM患儿存在较高频率自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病（17%~30%）、艾迪生病（0.5%）、恶性贫血（10%）、自身免疫性胃炎（15%）、类风湿性关节炎（1.2%）、系统性红斑狼疮（1.15%）等[27]。乳糜泻西方人群高发，我国乳糜泻抗体检测尚缺乏试剂故发病情况不详，建议确诊T1DM后即应筛查甲状腺功能及其抗体、促肾上腺皮质激素、皮质醇，视情况每年至少监测1次。
儿童T1DM的发病率总体处于上升期，低龄化的倾向愈加明显，规范化、系统化的诊疗有助于长期预后的改善。展望未来，超速效胰岛素、特慢胰岛素即将进入儿科领域，有助于进一步改善儿童T1DM的个体化治疗；全自动基础率输注CSII的成熟将为儿童T1DM的治疗带来革命性的变化；一些新型药物如SGLT-2抑制剂的潜在使用[28]，将使血糖控制途径更多样化。通过遗传易感性的前瞻性分析以期发现早期预警因素及免疫标志物，将为未来儿童T1DM发病的预测和免疫干预如疫苗的治疗提供可能。
(罗飞宏 罗小平 傅君芬 巩纯秀 梁雁 执笔)
参加本共识制定单位及人员（按单位及姓名汉语拼音为序）：北京大学第一医院（熊晖、杨艳玲）；成都市妇女儿童医院（程昕然）；福州市儿童医院（陈瑞敏）；广西医科大学第二附属医院（陈少科）；哈尔滨医科大学附属第一医院（崔岚巍）；河南省儿童医院（卫海燕）；吉林大学第一临床医院（杜红伟）；江西省儿童医院（杨玉）；空军军医大学西京医院（成胜权）；南京医科大学第二附属医院（王安茹）；上海交通大学附属儿童医院（李嫔）；上海交通大学医学院附属新华医院（张惠文）；深圳市妇幼保健院（董国庆）；山东省立医院（李桂梅、孙妍）；首都儿科研究所附属儿童医院（陈晓波）；天津市儿童医院（孟英韬）；天津医科大学总医院（刘戈力）；新疆医科大学第一附属医院（米热古丽·买买提）；浙江大学医学院附属第一医院（梁黎、王春林）；郑州大学第三附属医院（王伟）；郑州市儿童医院（卫海燕）；中南大学湘雅二医院（张星星）；中山大学附属第一医院（李燕虹）
协助编写：复旦大学附属儿科医院（程若倩、倪锦文、裴舟、孙成君、奚立、章淼滢、赵诸慧）
利益冲突利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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