9.1 GWAS：关联分析

保证关联分析成功的关键
• 精确可靠的表型
• 表型重复方差最小化，尽量减少非系统测量误差；
• 表型的遗传力最大化。
• 假阳性最低化：尽可能减少位点间的非连锁相关的影响
• GWAS 实际上反应的是表型与各个座位的等位基因状态的相关性，所以位点间的非连锁相关会导致假阳性，位点间的非连锁相关的主要来源包括群体结构（材料的亚群分化）和亲缘关系（材料间的共祖关系）。
• 标记密度足够，理论上 GWAS 最低饱和标记密度=基因组大小/LD 衰减距离，实际上越密越好。

关联分析模型

• 一般线性模型 （GLM， general linear model）：只有固定效应，没有随机效应。
• 混合线性模型 （MLM， mixed linear model）
• 在一般线性模型的基础上增加了随机效应；
• emma、 CMLM、 FarmCPU、 Blink、 super、 P3D、 fast-LMM 等均是混合线性模型的改进；
• 通过降维提升计算速度，同时不影响功效（power）。

两类错误与统计功效

• 假阳性：应该不显著，但检测结果显著；
• 假阴性：应该显著，但检测结果不显著；
• 统计效力（power）：检测到的QTN的数目占影响某性状的总QTN数目的比例；
• 一类错误（Type I error）：假阳性标记占错误总标记数的比例。

各模型评价结果

Xiao et al., Mol. Plant, 2017

• 根据群体结构评估的情况，选用相应的模型，但在实际操作中一般使用多种模型(GLM /MLM /EMMAX /FaST-LMM) 同时分析，根据结果进行取舍；
• 选择：GLM/MLM/CMLM为基础 (TASSEL/GAPIT)，与EMMAX、 Fast-LMM相互比较，其他作为补充，当性状与群体结构相关时，可以考虑使用FarmCPU；
• 显著性阈值确定（Bonferroni correction）
  Bonferroni correction = 显著性水平（0.01/0.05）/检验次数（number of detected markers）
  在实际情况中，当显著水平为0.01和0.05时，会检测到少量甚至没有显著位点，因此也会将显著水平提高到1，要根据实际情况进行调整。

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