又一个新的白血病发病机制被发现

一项刊登在影响因子17.157杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Chromatin regulator Asxl1 loss and Nf1 haploinsufficiency cooperate to accelerate myeloid malignancy”的研究报告中，来自迈阿密大学米勒医学院的科学家们发现，遗传改变和信号传导通路之间的合作对加速髓系恶性肿瘤进展的影响，并为ASXL1和RAS通路基因突变治疗髓系恶性肿瘤提供了合理的治疗策略。

 

ASXL1在髓系恶性肿瘤中经常发生突变，并且会与其他基因同时发生突变。然而，与ASXL1和协同突变相关的白血病发生的分子机制仍有待研究。

 

研究表明了Asxl1缺失与RAS信号通路的负调控因子Nf1的单倍体功能不全协同作用，使小鼠髓系白血病恶化。造血干细胞和祖细胞中Asxl1和Nf1的丢失导致了引发白血病的多种途径（如MYC、NRAS和BRD4）的功能转录激活增加。高活性的MYC和BRD9转录程序与涉及这些途径的基因启动子区H3K4三甲基化升高有关。此外，MAPK途径和BET溴代氨酶的药理学抑制可防止Asxl1Δ/ΔNf1Δ/Δ小鼠白血病的发生并抑制疾病恶化。ASXL1和RAS通路基因的伴随突变与患者髓系恶性肿瘤的侵袭性相关。

在Asxl1 +/- Nf1 +/-小鼠中发展髓样白血病

在Asxl1 +/- Nf1 +/-小鼠中改变HSC自我更新和细胞命运

Asxl1和Nf1缺失对MYC驱动的转录特征的诱导的协同作用

增加的H3K4me3富集有助于Asxl1 +/- Nf1 +/- cKit +细胞中关键特征的异常激活

使用PD-901和JQ1抑制MAPK途径和MYC根除体内白血病

ASXL1相关骨髓恶性肿瘤患者伴随突变基因的模式

来源：Chromatin regulator Asxl1 loss and Nf1 haploinsufficiency cooperate to accelerate myeloid malignancy.Journal of Clinical Investigation