NCCN指南证据不容错过的细节-卵巢恶性生殖细胞肿瘤

       

        NCCN指南是指导妇科肿瘤医生开展临床工作的“圣经”。今天掰扯的是《NCCN卵巢癌诊疗指南》中有关恶性生殖细胞肿瘤的部分，选择版本为2017年第4版，这也是在本文推出前NCCN公布的最新版本。指南原文可在NCCN网站中免费下载。

        自2012年起，中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授即对NCCN妇科肿瘤诊疗指南进行了跟踪解读。“为我一挥手，如听万壑松”，指南正文中的微言大义在林仲秋教授所著文章和课件中进行了详尽总结，相关资料均上传在“逸仙妇瘤”微信公众号，大家可免费使用。为避免狗尾续貂，在此不再对指南原文和解读进行重复。

        之所以写这篇文章，缘于近期跟随林仲秋教授诊治1例难治性卵黄囊瘤患者时产生的各种无奈和无助感。对于恶性生殖细胞肿瘤，NCCN指南只用了不足5个版面对其诊治概要进行阐述，而临床实践中的一些常见问题，指南则惜墨如金，甚至只字不提。为了找到更多可以帮助患者的办法，我对NCCN指南提供的原始证据进行了复习。这个过程让我受益匪浅，我发现这些证据是一笔不小的“财富”，它们不但弥补了指南正文中存在的某些“缺陷”，还为我们提供了一些思路，有助于进一步改善卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的预后。

        “莫道昆明池水浅，观鱼胜过富春江”。这篇小文是我的读书心得。文笔虽拙，但仍觍颜发出来与大家分享，期待和您产生一些共鸣。您读完了，如果觉得我写得好，请在朋友圈中大声夸奖一下。如果您读了一遍，觉得我写得不好，那就请再读一遍。

一、两个半标准化疗方案和三个预后评价标准

        在讲述这个问题之前，首先向Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（MSKCC，斯隆凯特琳纪念医院）和Indiana University（印第安纳大学）的研究者们致敬。NCCN制定卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗指南时所采用的证据，90%源自这两所机构。“遍地哀鸿满城血，无非一念救苍生”，来自这两所机构的研究者领衔开展了一系列极具颠覆性的临床研究，他们的努力不但显著改善了卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的预后，还为治愈一种恶性程度极高的疾病带来了曙光。更加难能可贵的是，这些研究者在取得成果后并未停下脚步，相反，他们仍不断通过开展各种临床试验，努力进一步突破卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗中存在的各种瓶颈。

        对于初治后需要接受化疗的卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者，4疗程BEP方案是NCCN指南推荐的首选方案。在参考文献461中，研究者对这一方案的由来进行了总结。最早针对卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的化疗方案是VAC（VCR+丝裂霉素+环磷酰胺），相关研究发表于1985年，但使用该方案后，仍有50%的患者最终死于肿瘤。1992年这一状态有了根本性改变，有研究者证实PVB方案（顺铂+VCR+博来霉素）较VAC方案更加有效。1990年，有学者又提出可使用VP-16代替VCR，这也就是PEB方案的雏形。1992年，来自印第安纳大学的学者领衔开展的GOG研究最终证实，PEB方案治疗肿瘤的效果与PVB方案相同，但前者的毒性显著下降。此后20余年间，PEB方案（4疗程）接受了无数临床研究的检验，其地位岿然不动，目前它已成为治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤的首选。由于该方案的论证工作最早由印第安纳大学的研究者完成，因此，该方案也被称为“印第安纳大学方案”（Indiana University Regimen）。该方案组成列举如下：顺铂20mg/m2（第1-5天）、VP-16 100mg/m2（第1-5天）、博来霉素30U（与国内30mg等同，每周1次、共12周）；每21天重复1次，共使用4个疗程。

        作为卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗的扛把子，“印第安纳大学方案”中使用了大剂量的博来霉素，这是该方案毒性反应显著的重要原因（博来霉素相关肺毒性会在第二部分讨论）。为解决这一问题，有人提出“是否可以减少博莱霉素的使用量或不用博来霉素？”。来自印第安纳大学的研究者本着主人翁的态度，在1998年首先回答了第一个问题。文献454即是他们的研究成果。该项研究在预后良好的生殖细胞肿瘤患者中（使用“印第安纳大学预后评价标准”评估预后）通过前瞻性随机对照试验（RCT）评价了3疗程“印第安纳大学方案”和4疗程“印第安纳大学方案”的疗效差异，结果发现两组患者的总生存率、无病生存率均无差异，但3疗程时，毒副反应的发生率显著降低。这一结果提示，对于预后良好的生殖细胞肿瘤患者，仅给与3疗程BEP方案化疗是可行的。在这里需要强调的是，这一结论适用于预后良好的患者。这一研究结果已被《NCCN卵巢癌诊疗指南》采纳，但囿于结论需要进一步论证，因此，指南明确指出支持3疗程的证据等级为2B级，而支持4疗程的证据等级为2A级。

        “风起绿洲吹浪去，雨从青野上山来”。此后数年，其他研究者为探索更好的化疗方案而躬耕不断。参考文献459总结了另一次重要尝试，该研究结果发表在2001年《柳叶刀》。采用RCT的方法，来自澳大利亚的学者同样在预后良好的生殖细胞肿瘤患者中（使用“MSKCC预后评价标准”评估预后）评价了“印第安纳大学方案”由5天缩短为3天的可行性。在该研究中A组患者接受3疗程“印第安纳大学方案”，B组患者接受4疗程缩短方案，具体为：顺铂100mg/m2（第1天）、博来霉素30U（第1天）、VP-16 120mg/m2（第1-3天）；每21天重复1次。遗憾的是，该研究发现B组患者的预后显著劣于A组。在讨论中，研究者指出虽然顺铂总剂量在两个方案中相同，但它在两个方案中的使用方式完全不同。此外，缩短方案中博莱霉素和VP-16的剂量密度均显著低于“印第安纳大学方案”。这两个因素可能是导致缩短方案疗效大打折扣的根本原因。实际上，NCCN指南大可不必引用这项研究，毕竟，它涉及的内容根本没有在正文和讨论部分出现过。我想，NCCN提到这项研究的目的可能在于提醒妇科肿瘤医生关注PEB方案的用药方式和剂量密度。化疗时间缩短了、并发症少了，可肿瘤的治疗效果却变差了。好心减量并没有给患者带来益处，反倒把他们推向了绝路。目前，国内不少医院仍在使用缩短方案，这需要引起我们的重视。

        另一次重要尝试由MSKCC的学者完成。1997年，他们在预后良好的生殖细胞肿瘤患者（使用“MSKCC预后评价标准”评估预后）中评价了EP方案的效果（参考文献455），具体为：顺铂20mg/m2（第1-5天）、VP-16 100mg/m2（第1-5天）；每21-28天重复1次，共使用4个疗程。实际上该方案可以理解为不使用博来霉素的“印第安纳大学方案”。该研究的中位随访时间长达7.6年，患者的总体缓解率达到了91%。EP方案的疗效出乎意料。而MSKCC的学者并没有浅尝辄止，2005年，他们对该方案进行了二次论证。和455不同，二次验证时所使用EP方案均为3周疗（研究455中部分患者接受EP方案为4周疗），此外，使用“IGCCC标准”（International Germ Cell Consensus Classification，国际生殖细胞肿瘤专家组分类标准）评价患者预后是否良好。其结果同样令人惊喜，在中位随访时间达到7.7年的情况下，患者的总体缓解率高达98%。换句话说，几乎所有预后良好的患者都被治愈！这一方案由MSKCC的研究者提出并反复论证，因此，它也被称为“MSKCC方案”。基于该研究结果，有学者提出对于预后良好的患者，4疗程“MSKCC方案”与3疗程“印第安纳大学方案”等效。但是，很遗憾，这么牛逼的方案并未在NCCN指南中获得一席之地。其原因可能在于，迄今为止尚无高质量RCT（1级证据）对两种方案（4疗程EP vs. 3疗程BEP）进行比较并得到结论证实二者等效。所以EP也只能算作“半个”标准方案。

        细心的读者会发现，无论如何“折腾”BEP，这些临床试验也仅限于预后良好的患者。那么，问题来了，怎样评价患者的预后？NCCN指南在讨论部分提到“可使用MSKCC标准评价患者的预后”，“MSKCC标准”如下：

        pi = exp hi /(1 + exp hi)

        hi = 8.514 - 1.973 lg (LDH + 1) - 0.530 lg(HCG + 1)- 1.111 TOTMET

        TOTMET = 0, 1, 2 or more sites of metastasis.

        如果最终计算pi ≥50%，则属于预后良好。

        但是，这个NCCN指南推崇的标准有不少问题。首先，不太好用，特别对于理工科基础基本丧失的的医务工作者，这些对数啥的基本属于“扯犊子”。其次，公式中未包括AFP这一重要标记物，原因在于该公式形成于1983年，那个年度，并不是所有医院都有条件检测AFP。第三，制定公式的临床研究，研究对象是清一色的睾丸癌患者，其结论是否合适卵巢癌？第四，区别预后是否良好的根本目的在于评估可否减少化疗疗程数，探讨减量这件事是在研究454中完成的，而该研究使用的是“印第安纳大学预后评价标准”，所以NCCN指南推荐“MSKCC标准”多少有点鸠占鹊巢的味道。最后，“MSKCC标准”来自MSKCC，事实上，自1994年起，MSKCC已不再使用“MSKCC标准”，取而代之的是“IGCCC”标准。

        “印第安纳大学预后评价标准”如下：

    “IGCCC标准”如下：

        需要说明的是“IGCCC标准”是由来自印第安纳大学和MSKCC的学者共同制定的，较之其他两个预后评价标准，它更为简洁和准确，是目前临床实践和研究中使用率最高的标准。

        以上内容均基于NCCN指南，下面来一个横向比较和小结：

二、BEP方案之殇

        对于BEP方案（“印第安纳大学方案”），我们最为忌惮的莫过于它显著的毒性反应。鉴于此，临床医生，特别是中国的妇科肿瘤医生更是如履薄冰。那么，对于毒性反应的评估和处理，NCCN指南指导了我们什么？答案是非常明确的，指南基本啥样没有指导。推测美国同胞身子骨硬朗，这点毒性反应不算什么。万幸，指南提供的证据里不乏章节对此问题进行了总结，我们终于可以少些“生死有命，富贵在天”的无奈感。相关内容，晚辈总结如下：

        ①　博莱霉素肺毒性反应的致死率为1%；

        ②　发生肺毒性反应的高危因素包括：使用剂量≥300 U（特别在10周内累计达此剂量）、年龄≥40 岁、肿瘤处于晚期、肾功能异常（博莱霉素主要通过肾脏快速排出）；

        ③　博莱霉素肺毒性早期体征包括肺底部啰音和长时间的呼吸暂停；

④　顺铂具有肾毒性，但已有RCT（I级证据）证实使用卡铂代替顺铂会显著降低疗效；

⑤　VP-16是导致骨髓毒性的主要原因，尤其具有血小板毒性，但因此降低剂量密度，会影响化疗效果；

        BEP是首选、是一线、是扛把子，他老人家虽然有诸多缺点，但迄今为止，其地位仍无可替代。也许我们很讨厌它，但我们又无法换掉它，最终选来选去还是它。正所谓“重重叠叠上瑶台，几度呼童扫不开。刚被太阳收拾去，又叫明月送将来”。

三、置之死地而后生—TIP方案和大剂量化疗

        上帝是仁慈的，如果他给我们关上门，那么他也一定会关上窗，他要为我们开空调！是啊，当恶性生殖细胞肿瘤患者面临选择TIP方案或者大剂量化疗时，她们的经历会更加坎坷，但还没有那么糟，毕竟，仍有一丝希望。

        TIP方案出于研究469，方案组成如下：

        Day 1: Paclitaxel 250 mg/m2 24-hour continuous infusion;

        Day 2-5: Ifosfamide 1,500 mg/m2 over 60 minutes infusion;

        Cisplatin 25 mg/m2 over 30 minutes infusion;

        每21天重复1次，共4疗程。

        研究469共纳入46例患者。使用TIP方案后，肿瘤完全缓解（CR）率可达到70%。该研究的中位随访时间达到了69个月，患者持续CR率为63%、2年无进展生存率65%。对于一种复发性肿瘤，取得这样的效果，实属不易。

        显而易见，TIP的效果和该方案不寻常的剂量有着极大的关系。事实上，使用TIP时，中性粒细胞减少性发热的发生率（包括合并败血症）高达48%。紫杉醇可谓一枝独秀，它是TIP方案的“灵魂”。已有大量证据证实，对于已接受多种方案化疗的难治性生殖细胞肿瘤患者，使用大剂量紫杉醇化疗仍可取得良好的效果。这里需要特别强调的是“大剂量”，需要严重的强调是即便毒性反应显著，紫杉醇也不能减量。为什么这么大义凛然？原因是紫杉醇达到250 mg/m2时，患者化疗后的持续缓解率可达到63%，而剂量减少至175 mg/m2时（紫杉醇常规使用剂量的上限），持续缓解率仅为41%。

        对于TIP方案的毒性反应，该研究中也给出了详细的预防和处理方案，具体为：

        ①　紫杉醇按照常规预防过敏反应；

        ②　使用Mesna预防异环磷酰胺导致的出血性膀胱炎，方案为Mesna 500 mg/m2 before the ifosfamide and at 4 and 8 hours after ifosfamide. A total daily dose of mesna of 1,500 mg/m2；

        ③　可在5天方案结束后进行水化以减少顺铂的肾毒性；

        ④　化疗结束后均预防性使用G-CSF：Day 7-18 5 ug/kg qd 皮下注射，WBC 连续2天≥10×109/L时停药；

        ⑤　血小板＜10,000/uL(10×109/L)时每天输注血小板，HGB＜80g/L时输血；

        由于延迟化疗会严重影响患者的预后，而且患者在这个阶段，TIP方案基本属于“最后一根救命稻草”，因此，当中性粒细胞≥450/uL(0.45×109/L)、血小板≥75,000/uL(75×109/L)即可开始化疗。

        讨论TIP时，我们不应该忽视一个细节。正如原文所说“TIP方案之所以能取得较好的疗效，一个重要的原因是对患者进行了选择”。研究469设定了患者筛选的门槛：既往仅接受过一种含铂方案化疗，且疗程数≤6；原发部位为生殖系统；初始化疗结束后CR时间≥6月，或处于标记物阴性的部分缓解状态≥6月。至于其他患者是否可以从TIP方案中获益？这一问题尚未解决。

        “力挽狂澜心无偏，约似砥柱中流间”。对于复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者，TIP似乎就起着砥柱中流的作用。如果这个方案还不奏效，最后一步就是大剂量化疗了（high-dose chemotherapy, HDCT）。该方案组成如下：

        Day 1-3 Carboplatin 700 mg/m2 + Etoposide 750 mg/m2 ;

        Day 5 Stem-cell infusion ;

        评价该方案的研究有两个—463和470。

        研究463发表于2015年JCO，仅包含13例患者。即便如此，在卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者中评估HDCT效果的研究中，该研究是样本量最大的。HDCT后，7例患者CR（化疗结束后标记物正常至少维持4周且无临床或影像学可及病变），其中4例达到了持续CR（随访时间分别为12个月、22个月、120个月和270个月）。化疗后无患者发生毒性反应相关性死亡，毒性反应包括骨髓毒性（13例）、中性粒细胞减少性发热（8例）、3/4度黏膜炎（5例）、肾毒性（3例），所有毒性反应均具有可逆性。

        事实上，463中使用的HDCT方案来自于470，而后者更是大名鼎鼎，它发表于2007年《新英格兰医学杂志》。在睾丸复发性恶性生殖细胞肿瘤患者中评价HDCT的研究中，470是样本量最大的。该研究包括184例患者，HDCT后肿瘤缓解率为63%，其中，缓解持续2年的患者所占比例达56.5%。致死性并发症包括继发性白血病（2例）、急性肝衰竭（2例）和呼吸衰竭（1例）。HDCT可谓“向死而生”，在470中，研究者特别对患者的预后进行了分析，并提出了一个可预测HDCT效果的评分标准。具体为：包括HDCT在内共接受≥3种化疗方案（3分）、铂耐药性复发（上次化疗后无铂间期<4周）（2分）、IGCCC标准评价为预后差（2）分；0分、2-3分、4-7分分别指示疗效好、一般、差。需要特别强调的是，HDCT后的干细胞输注是挽救患者的必要措施。换句话讲，这一方案的成功实施需要条件，按照指南推荐，最好在具备相关条件的医院中进行。

四、后记

        多数卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者都非常年轻。很难想象，她们在罹患疾病和接受治疗时，她们和家人会经历什么。即便久病后，这些年轻人会有点咄咄逼人甚至缺乏礼教，但我仍感到她们特别需要我们拉一把。也许，这些努力不会特别奏效，但我相信，“心存善念，必有善行；善念善行，天必佑之”。

        美国撒拉纳克湖畔埋葬着一位名不见经传的医生—E.L.Trudeau。他的墓志铭是“To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always”。是啊，作为医生，我们想做的很多，可最终能做的很少；我们想改变的很多，可最终能改变的很少。

        “有时，去治愈；常常，去帮助；总是，去安慰”。但愿，天下无病！

                                                                                                        李晶

                                                                                                        2018年1月9日

                                                                                                        于中山大学孙逸仙纪念医院南院