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病毒毒力进化的系统发育基因组学
标题：The phylogenomics of evolving virus virulence（病毒毒力进化的系统发育基因组学）
期刊：Nature Reviews Genetics
影响因子：53.242
发表时间：2018.12
摘要：
病毒寄宿到新的宿主物种后，毒力如何演变是疾病出现的核心。目前，我们对毒力进化的理解是基于两种在很大程度上独立发展的观点：基于有限真实数据的长期进化理论，通常缺乏基因组基础和实例；以及使用细胞培养或动物模型对毒力决定突变进行研究。通过对病毒基因组序列数据的系统发育分析，弥补这两条研究途径之间的差距，可以更全面地理解毒力突变及其进化，以此来指导实验研究。
背景：
尽管科学界已经对病毒进化的理解取得了许多进展，但病毒的毒力是如何进化的，特别是在跳到一个新的宿主物种之后，会变得更强还是更弱？自然选择优化了什么水平的毒力？为什么？在宿主跳跃和毒力之间是否有某种联系，从而可以预测在出现之后毒力可能会如何演变？这些问题的答案不仅将揭示病毒生物学的基本方面，而且还可能有助于传染病的管理和缓解，特别是在如今人类及自然界正在不断面临各种病毒的威胁的情况下。
毒力有许多不同的含义，为了尽可能通用，作者提出关于毒力的简单定义:由病原体感染引起的危害，特别体现在宿主的发病率和死亡率方面。毒力是由病原体、宿主和环境因素共同决定的复杂性状，但作者首先还是专注于病原体这一方面，全基因组关联研究(GWAS)有望开辟新的途径来探索病毒感染对宿主基因组的进化影响，从而探索宿主与病毒之间的密切相互作用。
传统上对病毒毒力进化的研究通常选择理论和经验这两个相互独立的研究途径之一，虽然都产出了很多重要成果，但它们都只能解读毒力演化的部分原理，几乎没有人尝试将这两个部分结合起来。填补理论和实验方法之间的空白将为毒力演化的研究带来新的动力。在这篇综述中，作者概述了如何在系统基因组学框架内实现这一点。作者发现，病毒系统发育基因组学正被越来越多地用于鉴定毒力决定因子，同时获得的数据可用于测试毒力进化的一般理论。这种方法的成功使用也需要系统基因组数据与相关的临床、流行病学和实验所获得的metadata相结合，以便在毒力、病毒基因型和表现型以及群体适应性之间建立直接的联系。
主要结果：
疾病出现和毒力进化
当病毒再宿主间跳跃之后毒力是如何进化的是人们普遍关心的问题，也是新病毒出现的核心（BOX 1）。因此，比较该病毒在原宿主(即供体)和新宿主(即受体)间的毒力是很重要的。但实际上这种比较面临着许多困难，因为在许多情况下，病毒的宿主种类是未知或者不确定的，即使已知一种宿主，人们通常也对该病毒在该物种中的毒力知之甚少。
选择更好的采样方式或许对宿主物种的识别能够起到帮助，但在野生动物中，这种方法也很难实现。因此，了解疾病过程，包括在自然状态下病毒在宿主中的毒力是至关重要的，而这则需要对动物生态学有更详细的研究。
虽然研究人员目前对病毒在宿主物种中的毒力知之甚少，但比较数据告诉表明，平均而论，低毒力的病毒比那些死亡率更高的病毒更有可能在人类中成功建立传播循环。这种更大的机会可能是由于高毒力病毒在出现的早期阶段具备更多的易感宿主。
毒力进化理论
毒力进化是指通过自然选择优化病原体的毒力水平，使其具有最大的适应性，适应性表示为基本繁殖数（R0），实际上适应性大多取决于病原体与宿主之间复杂的相互作用。当前的进化理论告诉我们，当一个病毒跳跃到一个新的宿主物种时，它的初始毒力是无法预测的。然而，如果能够解了毒力和可传播性之间的联系，以及病毒的适应性，那么毒力的进化就有可能被预测。
一种常见的观点是，在毒力和传播能力之间经常存在一种进化上的权衡取舍，因为在宿主体内病毒复制是促进病毒在不同宿主间传播的必要条件，而且在传播的过程中自然选择决定了不可能所有性状都会被保留。除了进化上的权衡之外，其他因素也会影响新型病毒的毒力水平，毒力有时可能只是性状选择或物种传播的附加品。
通过理论，人们知道了自然选择可以增加或减少病原体的毒力，这取决于宿主、病毒和环境之间的关系。但理论只是一个框架，实际上还需要根据具体案例进行评估。可是如果清楚了这其中的基因组基础，人们就可以更好地理解毒力进化。
系统基因组学在毒力进化评估中的应用
病毒的系统发育研究，包括那些考虑全基因组序列的研究，经常被用来研究病毒进化的各个方面，系统基因组学为自然选择如何影响毒力提供了有价值的信息。这种方法的关键是将突变定位在疾病暴发期间采样的来自储存宿主和新宿主的病毒的系统发育树上。通过分析这些变化涉及的系统发育位置，人们至少在广义上可以推断出，选择压力对毒力突变的作用，并由此推断毒力进化的重要方面（BOX.1、图1）。
毒力决定因子的适应度越高，传播速度就越快，在病毒系统发育树上就下沉得越深。如果同一突变重复发生，那么它就会被定位在深枝上，此类突变跨越多次爆发或多个跨物种传播事件，因为平行进化和趋同进化都是适应性进化的典型特征（图1）。按照同样的逻辑，落在病毒系统进化树中较低分支上的突变只存在于较小比例的种群中，因此适应度可能较低，可以通过纯化选择将其去除。因此，决定毒力的突变只会重复地落在顶端分支上，这可能会抑制病原体适应性的其他方面，从而在种群规模上降低R0。
图1
自然界中毒力进化的例子
为了说明系统基因组学方法如何阐明病毒毒力的进化，作者简要概述系统基因组学可以应用或已经应用的一些案例。作者首先考虑已成功绘制毒力决定因素图谱的案例(WNV和禽流感A病毒(AIV))，然后介绍了揭示支撑毒力变化的突变的更为复杂的案例(MYXV、马立克氏病病毒(MDV)和HIV)，最后研究了最近爆发的两种疾病(EBOV和ZIKV)的毒力进化。
未来的方向及建议
毒力进化是进化生物学中历史最悠久的问题之一。虽然已经发展了一套坚实的理论体系，但目前仅在很少的特例中理解了推动其毒力进化的原动力。作者相信，在系统基因组框架内，毒力决定因子的实验研究和长期存在的毒力进化理论相结合，将使人们对毒力进化产生更全面的理解。
特别是，系统基因组学方法不仅能够识别潜在的毒力决定因子，该方法还越来越多地用于新出现的病毒，而且这种分析还有助于构建阐明毒力进化的模型。最后，从系统基因组学方法得出的对毒力进化的更多理解可能有助于病原体控制和根除的新策略，而且这个框架显然有潜力为疾病管理和入侵害虫的生物防治领域提供信息和改进。尽管由于涉及的巨大复杂性，预测新疾病可能出现的地点和时间显然是不可行的，但预测病毒在新宿主中毒力进化的总体轨迹可能更容易实现。
关于宏病毒组测序
病毒宏基因组学（Meta- virome）是在宏基因组学理论的基础上，结合现有的病毒分子生物学检测技术而兴起的一个新的学科分支，是某类样本中所有病毒（ virus）或病毒类似物irus-like- particle）及其所携带遗传信息的总称。宏病毒组直接以环境中所有病毒的遗传物质为研究对象，能够快速准确的鉴定出环境中所有的病毒组成，在病毒发现、病毒溯源、微生物预警等研究方面具有重要作用。宏病毒研究可应用于人或动物肠道或者血液样本、海洋、土壤等的研究，用以挖掘潜在的对人类和环境的危害。
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