Clone 2. 肿瘤克隆进化之不同进化模式
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上期我们就肿瘤克隆进化的概念有了初步的认识，那肿瘤到底是怎么进化，或者或者肿瘤进化模式是怎么样的呢？
前 言
由于肿瘤异质性的存在，不同的肿瘤类型，甚至是同种肿瘤类型，但是不同病人，不同转移灶，其肿瘤进化模式都不尽相同。本期就给大家说说肿瘤进化的七种不同模式。
克隆进化模式
肿瘤克隆进化主要包括7种进化模式，每种进化模式都有自己的特点，当我们获得分析结果之后找到对应的进化模式，当然我这里也会给出一些癌症的进化模式参考，这样解读结果不迷路。肿瘤的克隆进化模式包括其中不同的模式，下面详细的介绍，每种模式的区别。
对应下图中的ABCDI图
1. 线性进化
线性进化假定随着时间的推移，只有某一个细胞世系可以存活。但是，这并不意味着只会逐渐形成一个细胞世系。如果只有一个克隆能够存活到采样点，然后也被检测到，那么进化会呈现线性模式。但是，关于癌症线性进化的结论可能会受制于癌症样本数量和二代测序技术的分辨率。
2. 支型进化
支型进化的肿瘤克隆呈树枝型独立形成，一些亚克隆在自然选择或选择性压力下扩增而其他克隆消失。比如驱动肾癌发生的首个基因突变发生于青少年时期，超过 90% 肾癌患者存在 3p 缺失。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的特征是3号染色体短臂几乎普遍缺失，从而删除了几个抑癌基因。通过分析33例透明细胞肾细胞癌患者中95例活检的全基因组序列发现在TERT的50 UTR中发现了点突变的热点，其针对与端粒延长相关的MYC-MAX-MAD1阻遏物。最常见的结构异常通常通过色霉菌病同时产生3p丢失和5q增长（36％的患者），启动最初的肿瘤克隆后最后形成了多克隆的肾癌。此事件发生在儿童期或青春期，通常是在肿瘤的最新共同祖先出现数年至数十年之前发生的起始事件。在早期非小细胞肺癌 （non-small-cell lung cancer，NSCLC）和脑胶质瘤的进化研究中也发现了肿瘤克隆呈支型进化模式。
3. 中性进化 (大爆炸模式)
中性学说是群体进化理论的一种，中性进化学说认为分子水平上的大多数突变是中性或近中性的，自然选择对它们不起作用，这些突变全靠一代又一代的随机漂变而被保存或趋于消失，从而形成分子水平上的进化性变化或种内变异。而在肿瘤克隆进化中，中性进化理论认为，优势选择并非进化的全部，肿瘤基因组的绝大多数改变也不是自然选择的结果。中性进化和下文要说的间歇性进化似乎更好地解释了肿瘤进化的速度和现象。比如尿路上皮癌的全基因组测序后发现化疗后的尿路上皮癌具有突变异质性，分支进化和播散转移在中性进化的进程中早期发生。另有研究显示，免疫检查点分子上调和调节性 T 细胞浸润是肿瘤免疫逃逸的主要机制，免疫编辑是微弱的，而中性的突变进化比较常见。中性进化可以引起突变等位基因呈幂率分布。在中性进化的肿瘤中，所有细胞克隆选择似乎发生在肿瘤生长的开始而非后期的亚克隆形成，这导致多个乘客基因突变并形成肿瘤异质性。
“大爆炸”模式认为肿瘤早期快速膨胀生长，产生多个非选择的异质亚克隆，肿瘤内异质性来源于早期亚克隆的改变而并非后来的克隆扩增。越来越多的证据支持肿瘤可能来源于单克隆的扩增，最初的肿瘤起始细胞已经具有侵袭和转移所需的移动表型，即“生下来就是坏的”。比如在胰腺癌克隆进化研究中，通过全基因组测序等方法发现胰腺癌的形成既不是进化也不是突变，而是同时发生的，就像大爆炸一样。大爆炸模式指主要克隆群短时间内形成并持续生长，没有部分克隆消失。这种模式的肿瘤异质性更高，且克隆群呈树枝型生长。两种模式的最大区别是驱动基因突变是直接的还是选择的。大爆炸后形成的克隆群在进化过程中有的消失，有的扩增。
4. 平行进化
平行进化是指拥有共同祖先的后代生物之间各自适应于相似的生活环境而独立发展成形态上相似的进化现象。平行进化和趋同进化很像，二者的区别主要在于亲缘关系的远近。在癌症研究中，平行进化是线性进化的一种特殊形式。比如在乳腺癌研究中，发现患者的不同的播散和种植途径影响着肿瘤进展。平行进化的现象多从原发肿瘤转移至多个远处部位后发现。转移播散常伴随多克隆种植并形成亚克隆转移灶，而腋窝淋巴结转移并不种植至远处转移。在此过程中，克隆进化联系着驱动基因的改变和进化。
5. 趋同进化
不同的生物，无亲缘的种，在进化上相距甚远的生物，如果生活在条件相同的环境中，在同样选择压(选择压是指在2个相对性状之间，一个性状被选择而生存下来的优势，或者说，在2个基因频率之间，一个比另一个更能生存下来的优势)的作用下，有可能产生功能相同或十分相似的形态结构，以适应相同的条件。肿瘤的趋同进化是同一个肿瘤患者，不同的原发灶由于特定的选择压，表现出相似的基因突变或信号通路异常。
致命癌症的趋同进化。每年全世界有2000万人被诊断出患有癌症。在这些病人中，大约有1 000万人通过局部治疗得到治愈。另外1000万患者会患上致命的不治之症。这1000万种癌症中的每一种在不同的患者身上都会导致相同的趋同表型:转移潜能和治疗耐药性。
6. 间断进化
间断进化假定适应性进化迅速大爆发，而不是连续的渐进性适应。如果适应性突变是基因组的大尺度变异（例如染色体的丢失、获得、易位或融合），则该适应性克隆被称为“有希望的怪胎”。与小尺度的突变相比，适应性克隆的基因组发生了非常显著的变化，“有希望”是指突变具有较大可能的适应性。间断平衡学说是Eldredge和Gould于1970年代初首次提出的，用来描述物种进化的一种模型，其适应性发生在一个空间上被孤立的小生态位中，直到新适应的个体迅速从原生态位中扩张出来并穿过更广泛的种群。由于原来的生态位很小，逐渐适应的种群在扩张之前不太可能被采样，因此小生态位种群适应性的扩张会打破总体种群的进化动态。平衡是指表面上的克隆分化较长时间停滞，在此期间，适应的克隆在所有种群中以较低（可能还无法检测到）的频率持续存在。
癌症是根据达尔文法则进化的:突变和有益的新突变的选择驱动亚克隆的扩展，在选定的克隆之间和在选定的克隆内部，细胞群体经历中性进化。不同的进化模式会出现，这取决于何时以及如何对进化过程进行采样。
7. 肿瘤干细胞型
肿瘤干细胞（ Cancer Stem Cell ， CSC ）的概念在十几前提出，这一模型假设：肿瘤的发生和生长由肿瘤细胞中一类具有高度恶性的细胞子类群驱动。这一子类群与正常的干细胞类似，具有自我更新的能力与分化的潜能，因而被称为肿瘤干细胞。与正常组织类似，肿瘤在肿瘤干细胞的驱动下，也形成细胞层级结构而表现出异质性。肿瘤干细胞则处于这种层级结构的最顶层，控制着肿瘤的发生、转移和复发。肿瘤干细胞概念的提出对肿瘤治疗极具启示意义，它指出只有将肿瘤干细胞作为靶位点，才能彻底医治肿瘤。然而，肿瘤干细胞往往处于缓慢分裂或休止状态，且往往对化疗药物、辐射等具有较强的抗性，因而在治疗中往往躲过攻击而造成肿瘤的复发。目前，大量的研究将目标锁定在了直接或间接的肿瘤干细胞杀伤方法。然而，对肿瘤干细胞概念使用的不一致性以及定义的不明确性，阻碍了研究的发展。与此同时，越来越多的研究揭示出肿瘤干细胞的多样性和不稳定性，其在不同情况下的细胞来源、细胞比例、遗传特性，乃至表型和功能特征均存在差异。这使得肿瘤干细胞的定义变得越来越模糊，以致产生了对模型本身的怀疑。本文将梳理对肿瘤干细胞模型的争议，总结现有证据和观点，并强调在在肿瘤干细胞模型核心观点之上充实和衍化。
不同癌种的进化模式
肿瘤的进化模式具有很高的多样性，同一肿瘤可能存在多种克隆进化模式。肿瘤的进化模式可以转化，那么我们看下不同癌种的肿瘤进化模式：
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References:
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